Otto anni di attesa per una risposta: il programma di Fondazione Telethon cambia il destino delle malattie senza diagnosi

Uno studio internazionale coordinato dal Tigem analizza i risultati degli oltre 1300 casi valutati tra il 2016 e il 2023: diagnosi genetica nel 49% dei bambini, nuovi geni malattia identificati e un impatto concreto sulla vita delle famiglie.

Per molte famiglie, convivere con una malattia genetica senza diagnosi significa anni di visite, esami e risposte incomplete. È questa la realtà che il Programma di Fondazione Telethon per le malattie non diagnosticate ha contribuito a cambiare, come documenta un nuovo studio scientifico internazionale pubblicato sulla rivista Genetics in Medicine OPEN che analizza i risultati di oltre 1300 casi valutati tra il 2016 e la fine del 2023.

Nel periodo considerato, quasi un bambino su due (49%) ha ottenuto una diagnosi genetica definitiva, dopo un’odissea diagnostica durata in media circa otto anni prima dell’ingresso nel programma. Un risultato che non rappresenta solo un successo scientifico, ma un cambiamento profondo nella vita delle famiglie coinvolte.

Il programma, promosso da Fondazione Telethon e coordinato dall’Istituto Telethon di Genetica e Medicina di Pozzuoli (TIGEM), coinvolge una rete nazionale di oltre 20 centri clinici italiani e si è basato su un modello strutturato che integra il sequenziamento dell’esoma in trio come test di ingresso, analisi bioinformatiche avanzate, rianalisi periodica dei dati genetici e un confronto continuo tra clinici e ricercatori.

Il sequenziamento dell’esoma in trio prevede l’analisi simultanea del DNA del bambino e di quello di entrambi i genitori. Questo approccio consente di individuare con maggiore precisione le alterazioni genetiche responsabili della malattia, distinguendo le mutazioni ereditarie da quelle comparse per la prima volta nel bambino (de novo). Tutti i bambini inclusi nel programma avevano già eseguito test genetici di routine senza ottenere una risposta, a conferma del valore aggiunto di un percorso diagnostico avanzato e mirato. La diagnosi viene in genere comunicata entro 12–18 mesi dall'arruolamento.

Lo studio mette in evidenza l’elevata complessità genetica delle malattie pediatriche rare analizzate con oltre 330 geni coinvolti: oltre il 70% delle mutazioni identificate è di tipo “de novo”, cioè insorte per la prima volta nel bambino. Nei restanti casi sono state individuate mutazioni autosomiche recessive (ereditate cioè dai genitori, entrambi portatori sani) o varianti legate al cromosoma X (che colpiscono prevalentemente i maschi).

Un elemento centrale del programma è la rianalisi sistematica dei casi inizialmente irrisolti: man mano che la conoscenza scientifica si amplia e i nuovi geni vengono identificati, casi un tempo senza risposta diventano diagnosticabili. Questo approccio ha già aumentato la resa diagnostica complessiva di oltre il 17% tra i casi inizialmente negativi.

Il contributo del TUDP va oltre la singola diagnosi. Nel periodo analizzato dallo studio, il programma ha contribuito all’identificazione di 16 nuovi geni responsabili di malattie genetiche rare, validati attraverso collaborazioni internazionali e studi funzionali su organismi modello; molti altri geni sono attualmente in fase di validazione. Ad oggi il programma ha generato 74 pubblicazioni scientifiche.

Allo stesso tempo, lo studio evidenzia come una quota rilevante di casi resti ancora senza risposta, indicando che molti geni responsabili di malattie genetiche devono ancora essere scoperti.

Dare un nome a una malattia che prima non lo aveva ha un impatto che va ben oltre la diagnosi», commenta Vincenzo Nigro, coordinatore del programma del TIGEM e professore ordinario di Genetica Medica all’Università della Campania “Luigi Vanvitelli”. «Significa fornire alle famiglie informazioni affidabili, indicazioni cliniche appropriate, supporto nella pianificazione del futuro e la possibilità di entrare in contatto con altri pazienti nel mondo».

In questo percorso, le famiglie possono contare anche su strumenti di orientamento e informazione come Info Rare, il servizio gratuito di Fondazione Telethon dedicato alle persone che convivono con una malattia genetica rara, che offre supporto informativo su centri clinici di riferimento, su studi scientifici e trial in corso, esistenza di associazioni di pazienti o gruppi di aggregazione e mette in contatto tra loro persone con la stessa diagnosi.

I risultati ottenuti consolidano il TUDP come programma nazionale di riferimento per le malattie genetiche rare. Nella fase attuale il test di primo livello è il sequenziamento dell'intero genoma in trio con strumenti di intelligenza artificiale per la classificazione delle varianti, affiancato da sequenziamento long-read, optical mapping, RNA sequencing e iniziative pilota per terapie personalizzate. «I casi non risolti oggi non sono fallimenti: sono una risorsa scientifica e una responsabilità condivisa: diventeranno le diagnosi di domani e, in alcuni casi, il punto di partenza per nuove terapie» conclude Nigro.

Elenco dei centri clinici che hanno contribuito a questo studio: