Per molte malattie genetiche ultra-rare non esistono terapie e i percorsi tradizionali di sviluppo dei farmaci non sono applicabili. Il programma N=1 del Tigem punta a cambiare questo scenario, progettando trattamenti personalizzati basati sulla specifica mutazione di ogni paziente.
Cosa succede quando una malattia colpisce pochissime persone o addirittura una sola? Per molti di questi pazienti non esistono terapie e i tradizionali percorsi di sviluppo dei farmaci sono difficili da applicare. Per affrontare questa sfida è nato il programma N=1 del Tigem, che punta a sviluppare terapie personalizzate per pazienti con malattie ultra-rare.
Questo approccio permette di individuare i pazienti che possono beneficiare di un trattamento su misura e di sviluppare terapie basate su piccole molecole progettate per correggere gli effetti di specifiche mutazioni genetiche, gli oligonucleotidi antisenso (ASO).
Lo sviluppo di nuove terapie è un processo molto preciso e altamente regolamentato. Per dimostrare che una terapia funziona ed è sicura serve un numero elevato di pazienti, elemento fondamentale per ottenere risultati affidabili. Nel caso di malattie ultra-rare, che riguardano una persona su 1 milione, il numero di pazienti è troppo piccolo o addirittura unico, e questo per lungo tempo li ha esclusi dalla possibilità di avere una terapia.
L’approccio N=1 ha reso possibile sviluppare e valutare efficacia e sicurezza di una terapia anche per un singolo paziente. In questo caso, infatti, non si confrontano gruppi diversi di pazienti, come avviene negli studi clinici su patologie diffuse, ma si osserva l’evoluzione della malattia nella stessa persona prima e dopo il trattamento: «Nell'approccio N=1 ogni paziente viene confrontato con sé stesso prima e dopo il trattamento», commenta Nicola Brunetti-Pierri, Coordinatore del programma di Terapia Molecolare del Tigem e ricercatore esperto di malattie metaboliche ereditarie.
Inoltre, per avere dati solidi e robusti sull’efficacia, gli studi valutano se sintomi precisi, misurabili e quantificabili - come le crisi epilettiche in alcune malattie neurodegenerative - migliorino dopo la terapia. Per i pazienti e le loro famiglie, questo significa poter accedere a una sperimentazione costruita intorno a loro stessi, alla propria malattia.
Prima di arrivare allo sviluppo di una terapia, bisogna capire quale difetto genetico e molecolare correggere. Per molte malattie ultra-rare, infatti, ottenere una diagnosi è il primo grande ostacolo. Senza conoscere il gene coinvolto e il meccanismo con cui la mutazione causa la malattia, non è possibile progettare una terapia mirata. Per questo l'identificazione della causa genetica rappresenta il punto di partenza dell'intero percorso. Il programma Malattie senza diagnosi di Fondazione Telethon si occupa proprio di questi primi passaggi, lavorando su pazienti che non hanno ancora ricevuto una diagnosi.
Una volta individuata la causa genetica, è necessario capire quali pazienti possono beneficiare di una terapia personalizzata. «Tre importanti criteri per stabilire quali pazienti sono candidabili sono l’esordio e la gravità della malattia, il fallimento dei trattamenti disponibili per gestire i sintomi e la possibilità che questa terapia personalizzata possa migliorare la qualità di vita», spiega Brunetti-Pierri. Una volta identificati i pazienti candidabili, al Tigem prende il via un percorso che combina strumenti bioinformatici e sperimentazione in laboratorio.
I ricercatori studiano la mutazione genetica per capire se può essere trattata con una molecola ASO e mettono alla prova la strategia utilizzando cellule del paziente. L'obiettivo è verificare che il trattamento abbia buone probabilità di funzionare prima di passare alle fasi successive dello sviluppo.
Gli ASO sono piccole sequenze di materiale genetico costruite in laboratorio che si legano all'RNA messaggero, il libretto di istruzioni per comporre correttamente una proteina, modificandolo. In caso di mutazione del gene, l'RNA messaggero darà istruzioni sbagliate e la proteina che ne deriva può lavorare in eccesso, acquisire una funzione dannosa o non funzionare. Gli ASO possono correggere il difetto presente sull'RNA oppure agire sull'mRNA "sano" per aumentare la produzione di proteine funzionanti.
Per le malattie ultra rare questo tipo di terapia è la più sostenibile: «Gli ASO sono più rapidi e meno costosi da produrre rispetto ad altre tecniche di terapia genica: dalla scoperta della mutazione al trattamento può passare meno di un anno», commenta Diego di Bernardo, coordinatore del programma N=1, del programma di Medicina Genomica e vicedirettore del Tigem. Un aspetto particolarmente importante per malattie che possono progredire rapidamente. Inoltre, si tratta di una tecnologia già utilizzata in farmaci approvati, aumentando le probabilità che sia sicura. Infine, gli ASO vengono progressivamente degradati e in caso di effetti indesiderati è possibile interrompere la somministrazione.
Una speranza per i pazienti unici
Gli ASO aprono una strada concreta, ma non priva di ostacoli. La valutazione del rapporto tra rischi e benefici tiene conto di tanti aspetti, ma in questo contesto, la gravità della malattia e l'assenza di alternative terapeutiche assumono un peso determinante. Gli ASO possono comunque offrire un beneficio concreto: non la guarigione, ma un miglioramento misurabile della qualità di vita.
Che questo approccio stia passando dalla teoria alla pratica lo dimostra anche un caso pubblicato nel maggio 2025 sul New England Journal of Medicine: un bambino trattato negli Stati Uniti con una terapia personalizzata progettata specificamente per la sua mutazione genetica unica, uno dei primi esempi documentati di medicina di precisione sviluppata per un singolo paziente.
«In assenza di approcci come l'N=1, molti di questi pazienti non avrebbero alcuna opzione terapeutica. La possibilità di sviluppare una terapia personalizzata può quindi rappresentare una delle poche opportunità concrete di intervento», conclude Brunetti-Pierri.
