Come all’Istituto Telethon di genetica e medicina si superano i limiti dei vettori per trattare geni grandi e malattie oculari ereditarie.
Nel 2024, dopo la prima somministrazione nell’uomo della terapia genica per la sindrome di Usher di tipo 1B, Alberto Auricchio, Direttore Scientifico del TIGEM e Professore di Genetica Medica presso l'Università “Federico II” di Napoli, parlò di “inizio di un percorso” e di una delle soddisfazioni più grandi per chi ha dedicato la propria vita alla ricerca scientifica.
A quasi due anni di distanza, quel percorso è diventato uno studio clinico attivo: 15 pazienti sono stati trattati con la terapia sviluppata nei laboratori dell’Istituto Telethon di genetica e medicina (TIGEM) di Pozzuoli. Si tratta della prima applicazione nell’uomo della somministrazione combinata di due vettori di terapia genica a livello oculare, una piattaforma tecnologica capace di superare un limite strutturale della terapia genica, ovvero la possibilità di trattare geni di grandi dimensioni finora esclusi dall’uso dei vettori adeno-associati.
I dati disponibili indicano un profilo di sicurezza incoraggiante e mostrano i primi segnali di efficacia, che dovranno essere confermati dall’analisi completa dei risultati.
Allargare il campo
L’innovativa tecnologia utilizzata, messa a punto nei laboratori del TIGEM, ha un’importante potenzialità: quella di allargare il campo di applicazione di questo approccio terapeutico a centinaia di altre malattie genetiche ad oggi senza cura.
Pur essendo oggi una realtà terapeutica per diverse malattie, genetiche e non solo, la terapia genica presenta ancora degli ostacoli che ne limitano l’applicazione: uno di questi è rappresentato dalla capienza dei vettori virali, i virus modificati utilizzati per trasferire nelle cellule dei pazienti versioni corrette dei geni responsabili delle loro patologie.
Nel caso dei vettori adeno-associati (AAV), oggi considerati lo standard per la terapia genica in vivo, esiste un limite fisico: possono trasportare solo geni fino a circa 5 kilobasi. Proprio come nel caso della sindrome di Usher di tipo 1B, malattia ereditaria dovuta a mutazioni del gene MYO7A, troppo grande per essere inserito nei vettori AAV tradizionali.
Per questa sindrome, così come per oltre un centinaio di malattie genetiche dovute a geni troppo grandi per essere “impacchettati” nei vettori attuali - come la distrofia muscolare di Duchenne, la fibrosi cistica e l’emofilia - la terapia genica era ad oggi preclusa.
Al TIGEM di Pozzuoli Alberto Auricchio lavora da molti anni per superare questo limite tecnico. Grazie al sostegno di Fondazione Telethon e di importanti finanziamenti internazionali ha sviluppato insieme al suo gruppo due diverse piattaforme che consentono di trasferire geni di grosse dimensioni “frammentati”, assicurando però che una volta all’interno della cellula venga poi prodotta correttamente la proteina terapeutica completa.
Quella utilizzata per la sindrome di Usher di tipo 1B si basa sull’impiego di due vettori AAV contenenti ciascuno una metà delle informazioni genetiche necessarie per produrre la proteina terapeutica (Dual Hybrid), che poi si ricompongono una volta all’interno della cellula.
Accanto a questo approccio, il gruppo ha sviluppato una seconda piattaforma basata sulle inteine: in questo caso non si ricompone il DNA, ma direttamente la proteina. Le due metà prodotte separatamente vengono unite grazie a piccoli frammenti proteici capaci di ricostruire in modo preciso la proteina completa (nella grafica il funzionamento di entrambe le tecniche).
Nel 2017, un finanziamento dalla Comunità Europea ha reso possibile l’avvio di una sperimentazione clinica per questa terapia genica. A questo punto, la robustezza dei dati delle pubblicazioni scientifiche e i brevetti depositati dalla Fondazione Telethon, hanno destato l’interesse di un fondo di investimento italo-francese, Sofinnova-Telethon, con la creazione della startup AAVantgarde nel 2021, azienda biotecnologica nata come spin-off dell’Istituto e di cui Auricchio è tra i fondatori. L’azienda si è assunta la responsabilità dello sviluppo clinico del progetto sulla sindrome di Usher e, successivamente, anche dello sviluppo della seconda piattaforma e del progetto relativo alla malattia di Stargardt, portandolo verso la fase clinica.
È solo l’inizio
“Nell’arco di circa quattro-cinque anni, in un contesto accademico no-profit come quello di Fondazione Telethon, il progetto è progredito dall’ideazione della piattaforma alla prova di principio nei modelli animali, fino alla produzione di vettori di grado clinico e alla conduzione degli studi preclinici regolatori secondo le Good Laboratory Practice, necessari per dimostrarne la sicurezza”, spiega Auricchio.
Ad oggi, 15 pazienti affetti da sindrome di Usher di tipo 1B sono stati trattati con questa terapia genica definita Dual Hybrid. “Si tratta della prima applicazione nell’uomo della somministrazione combinata di due vettori di terapia genica a livello oculare”, sottolinea Auricchio. “I dati disponibili indicano un profilo di sicurezza incoraggiante e mostrano i primi segnali di efficacia, che dovranno essere confermati dall’analisi completa dei risultati”.
La piattaforma è ora in fase clinica anche per la malattia di Stargardt e ha ottenuto autorizzazioni per l’avvio di studi negli Stati Uniti e nel Regno Unito. Inoltre, la tecnologia è stata concessa in licenza per applicazioni nella sordità ereditaria, confermando la sua natura di sistema piattaforma adattabile a diverse patologie.
Per quanto riguarda il futuro “entrambe le piattaforme sono attualmente in fase clinica, mentre parallelamente proseguono le attività di sviluppo tecnologico. In particolare, sono in corso studi mirati a migliorare l’efficienza delle inteine attraverso processi di evoluzione in vitro, con l’obiettivo di ottimizzare ulteriormente il sistema”, conclude Auricchio.
Queste piattaforme rappresentano quindi un esempio concreto di come l’innovazione tecnologica in ambito accademico possa tradursi in soluzioni terapeutiche per un numero crescente di malattie rare.
