Uno studio* finanziato da Telethon ha permesso per la prima volta al mondo di sperimentare sui pazienti una nuova terapia per la malattia di Pompe, una patologia genetica rara caratterizzata dall'accumulo nelle cellule di un particolare tipo di zucchero, il glicogeno, che provoca danni al cuore e ai muscoli scheletrici di gambe, braccia e cassa toracica con effetti spesso fatali nelle forme gravi, più diffuse nell'infanzia.
La malattia nasce da un difetto genetico che determina nelle persone colpite l'assenza o il mancato funzionamento dell'enzima incaricato di smaltire il glicogeno nelle cellule. La ricerca Telethon ha dimostrato che è possibile migliorare la terapia oggi in uso e renderla più efficace nel trattamento degli effetti della malattia sui muscoli scheletrici.
La sperimentazione clinica, portata avanti su 13 pazienti, di cui 5 in età pediatrica, dai ricercatori dell'Università Federico II di Napoli e del Tigem, l'Istituto Telethon di Genetica e Medicina di Napoli, ha associato all'unica terapia oggi disponibile, che consiste nell'iniezione nei pazienti di una versione corretta dell'enzima che in loro è difettoso, la somministrazione di un farmaco già in commercio, il "miglustat". L'obiettivo era "rafforzare" l'azione dell'enzima sostitutivo somministrato ai pazienti. Quest'ultimo, infatti, realizzato in laboratorio grazie all'utilizzo delle biotecnologie, è molto efficace all'interno delle cellule del cuore, ma in diversi casi non riesce a ottenere risultati soddisfacenti sui muscoli scheletrici che sostengono gambe, braccia e cassa toracica.
Lo studio Telethon ha dimostrato che l'uso del farmaco associato alla terapia “tradizionale” funziona: in 11 dei 13 pazienti è stato osservato un incremento della presenza e dell'attività dell'enzima sostitutivo nel sangue.
«È un passo in avanti importante verso una terapia più efficace nel trattamento dei danni che la malattia di Pompe produce nei muscoli scheletrici - spiega Generoso Andria, professore ordinario di pediatria all'Università Federico II di Napoli e responsabile dello studio, che aggiunge -. La maggiore presenza e attività dell'enzima nel sangue, che abbiamo osservato nel trial clinico, aumenta, infatti, la possibilità che l'enzima stesso raggiunga meglio i muscoli colpiti dalla malattia, per smaltire il glicogeno che lì si accumula in eccesso».
Alla base della sperimentazione clinica, c'è l'intuizione che il farmaco "miglustat", già utilizzato oggi per altre patologie genetiche come la malattia di Gaucher e la malattia di Niemann-Pick tipo C, possa "fare da scudo" all'enzima sostitutivo e aiutarlo a "sopravvivere" di più all'interno dell'organismo.
Nelle persone affette da malattia di Pompe, questo enzima (chiamato "alfa-glucosidasi acida") è assente oppure non funziona bene: la sua struttura è infatti diversa da quella di un enzima normale e per questo motivo la cellula lo percepisce come estraneo e lo elimina. Lo stesso può accadere all'enzima sostitutivo realizzato in laboratorio che non è "stabile" come quello naturale e quindi ha un rischio maggiore di essere eliminato dalla cellula. Il risultato è che il glicogeno si accumula nei lisosomi, le parti della cellula deputate all'eliminazione del materiale di scarto dell'attività cellulare, con gravi danni per la salute.
«Per la prima volta al mondo l'azione del farmaco è stata sperimentata sull'enzima sostitutivo e osservata in un trial clinico - spiega Giancarlo Parenti, ricercatore del Tigem e primo autore dello studio -. Il farmaco contribuisce a proteggere l'enzima modificato, come avevamo osservato già negli anni scorsi con gli esperimenti in laboratorio, e ad aiutarlo ad arrivare dove c'è bisogno, ovvero nei lisosomi, gli organi cellulari dove si accumula il glicogeno nocivo per i malati».
Per il ruolo che ricopre, che consiste nell'accompagnare l'enzima nei lisosomi, il farmaco è definito "chaperone", dal nome che nelle famiglie aristocratiche veniva dato alle donne di mezza età incaricate di accompagnare le giovani non sposate.
La malattia di Pompe prende il nome dal suo scopritore, il medico olandese Joannes Cassiano Pompe che la descrisse per la prima volta nel 1932. Per questa malattia il National Institutes Of Health (NIH) stima un'incidenza di 1 nuovo caso ogni 40.000 persone sane. La malattia è stata protagonista al cinema nel 2010 con il film “Misure straordinarie” in cui Harrison Ford interpreta un ricercatore che fonda una compagnia biotecnologica per trovare una medicina salvavita per le persone che ne sono colpite.
Le forme infantili della malattia di Pompe sono le più gravi: caratterizzate da cardiomiopatia e grave debolezza muscolare, possono portare alla morte nel primo anno di vita. Le forme più tardive sono in genere più lievi, ma sono comunque caratterizzate da un indebolimento muscolare progressivo che può provocare nel tempo l'incapacità di camminare e l'insufficienza respiratoria.
Ad oggi la Fondazione Telethon ha finanziato oltre 200 progetti sulle malattie dovute a errori congeniti del metabolismo, per un finanziamento totale di oltre 38 milioni di euro. In particolare 7 sono i progetti di ricerca che riguardano la malattia di Pompe, per un totale di circa 1,1 milioni di euro.
Il trial clinico pubblicato su Molecular Therapy ha coinvolto 22 ricercatori di 8 Università e istituti di ricerca italiani, tra cui i 4 centri clinici che hanno seguito i pazienti: il centro coordinatore, dell'Università Federico II di Napoli, l'Ospedale Pediatrico Meyer di Firenze, l'Istituto Neurologico Besta di Milano e l'Istituto Neurologico Mondino di Pavia.
*Parenti G. et al, "A chaperon enhances blood alpha-glucosidase activity in Pompe disease patients treated with enzyme replacement therapy". MolecularTherapy, 2014
