All'SR-Tiget si lavora a una piattaforma di terapia genica per le malattie lisosomiali che sviluppa terapie in parallelo, riducendo tempi, costi e aumentando la sostenibilità.
La terapia genica per malattie rare e ultra-rare si trova spesso ad affrontare sfide legate alla sostenibilità economica della ricerca preclinica, clinica e della fase di commercializzazione, nonché criticità di tipo regolatorio e tempi lunghissimi di sviluppo che si scontrano con la velocità delle scoperte della ricerca di base.
Per rispondere a questi bisogni, non con una singola innovazione tecnologica ma con un cambio di paradigma nello sviluppo, l’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-TIGET) ha iniziato per la prima volta a lavorare in parallelo allo sviluppo di terapie geniche per le malattie da accumulo lisosomiale, grazie al supporto ad hoc di Fondazione Telethon e in parte del Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR).
Il progetto Platform ha come obiettivo la standardizzazione dei passaggi preclinici, clinici e produttivi, possibile perché le malattie coinvolte condividono caratteristiche biologiche comuni.
Questo approccio consentirebbe di portare le terapie geniche a più pazienti. L’aumento della sostenibilità e della rapidità di sviluppo, inoltre, potrebbe portare a un incremento di finanziatori interessati a investire in progetti più sicuri in termini di rischio economico.
Il principio per sviluppare terapie geniche in parallelo
Con il progetto Platform i ricercatori e le ricercatrici del SR-TIGET stanno sviluppando per la prima volta in parallelo terapie geniche per malattie da accumulo lisosomiale, sfruttando le conoscenze maturate nel corso di anni di ricerca su altre patologie simili come la leucodistrofia metacromatica e la mucopolisaccaridosi di tipo 1.
La terapia genica sviluppata per queste due malattie – la prima è disponibile sia in Europa sia negli USA; la seconda si trova in fase clinica avanzata – è basata sulla correzione del difetto genetico attraverso l’inserimento del gene corretto nelle cellule staminali del paziente attraverso vettori lentivirali. A partire dal successo ottenuto negli studi, il gruppo di ricerca ha pensato di standardizzare il processo per produrre terapie geniche per altre malattie simili, con l’obiettivo di ridurre i costi e i tempi di sviluppo, rendendo queste terapie più sostenibili.
“In entrambe le malattie abbiamo accumulato un ampio volume di dati di fattibilità, sicurezza ed efficacia, sviluppando le terapie singolarmente. A questo punto ci siamo chiesti perché continuare a muoverci malattia per malattia, quando abbiamo già la prova che lo stesso meccanismo patologico può essere corretto con lo stesso razionale terapeutico”, ci spiega Maria Ester Bernardo, Coordinatore Clinico dell’Unità di Ricerca Clinica Pediatrica dell’SR-TIGET e responsabile dell’Unità funzionale di Trapianto del midollo osseo pediatrico di OSR, nonché professoressa associata all'Università Vita-Salute San Raffaele.
Da questa riflessione è nato il progetto Platform, che si concentra su tre geni e quattro malattie rare legate al malfunzionamento dei lisosomi: la mucopolisaccaridosi di tipo IVA (MPSIVA), i disordini legati al gene GLB1 (che comprendono la mucopolisaccaridosi di tipo IVB e la gangliosidosi GM1) e l’alfa-mannosidosi.
“Abbiamo scelto tre malattie rare o ultra-rare per cui o non ci sono terapie disponibili oppure quelle disponibili sono poco efficaci. Inoltre, alcuni test pre-clinici vengono svolti in parallelo e utilizzando gruppi di controllo in comune, ottimizzando così lo sviluppo e sfruttando la nostra esperienza precedente per la messa a punto della piattaforma”,commenta Maria Ester Bernardo, che è anche Professoressa Associata di Pediatria presso l'Università Vita-Salute San Raffaele.
L’idea alla base del progetto è semplice: utilizzando la stessa tecnologia, è sufficiente cambiare il gene all’interno del vettore lentivirale.
Malattie lisosomiali: meccanismo e approccio terapeutico
Per comprendere perché un approccio di piattaforma sia possibile, è necessario soffermarsi sulle caratteristiche comuni delle malattie coinvolte.
La mucopolisaccaridosi di tipo IVA, scelta come modello guida per la piattaforma, colpisce soprattutto lo scheletro, mentre lo sviluppo cognitivo resta normale. I problemi ossei sono gravi e hanno un forte impatto sulla qualità della vita dei bambini.
Le malattie legate al gene GLB1 mostrano una grande variabilità: alcune colpiscono solo lo scheletro, altre solo il sistema nervoso, altre ancora entrambi. L’alfa-mannosidosi ha invece sempre sintomi sia scheletrici sia neurologici.
Dal punto di vista biologico, queste malattie hanno un’origine comune: sono causate da un difetto in un gene che produce un enzima lisosomiale, essenziale per eliminare sostanze tossiche all’interno delle cellule. Quando l’enzima non funziona, queste sostanze si accumulano, danneggiando le cellule e causando sintomi in diversi organi.
Rispetto al trapianto di midollo, la terapia genica è più efficace: il vettore virale inserisce una o più copie del gene corretto, portando a una maggiore produzione dell’enzima. Questo enzima può essere assorbito anche da cellule che non hanno ricevuto direttamente il gene, aumentando il numero di cellule “corrette” e migliorando così l’efficacia della terapia.
Le fasi standardizzabili nel modello piattaforma
Come abbiamo visto, le diverse terapie geniche si distinguono principalmente per il gene che viene inserito nel vettore, ma seguono tutte lo stesso approccio: correggere il difetto genetico usando vettori virali capaci di entrare nel DNA delle cellule del paziente, inserire in modo stabile una o più copie del gene sano e migliorare così i sintomi della malattia.
Secondo il concetto di piattaforma, è possibile standardizzare e condurre in parallelo la preparazione tecnica del vettore, la produzione del farmaco, gli studi preclinici e infine l’applicazione clinica.
Per quanto riguarda la preparazione del vettore, la maggior parte dei test completi vengono fatti sul prodotto destinato alla malattia guida (MPS IVA). Questo permette di ridurre i test per le altre terapie, perché i vettori vengono realizzati tutti insieme con lo stesso metodo, quindi non serve ripetere tutti i test. Lo stesso vale anche per gli studi preclinici.
“Normalmente si farebbe uno studio per ogni malattia, ciascuno con un proprio gruppo di controllo. Questo sistema ci consente invece di avere un unico studio, con un solo gruppo di controllo, raccogliere i dati contemporaneamente e in alcuni casi ottimizzare anche il numero di animali trattati”,spiega Bernardo. Per studiare come il vettore si distribuisce nel corpo, per esempio, l’analisi completa è stata fatta solo sulla malattia guida.
La fase finale prevede l’apertura di un unico studio clinico con pazienti affetti dalle tre diverse malattie, senza un ordine preciso e in base ai dati preclinici a disposizione. “Questo ci consentirà di analizzare i dati sia globalmente sia nel dettaglio delle singole patologie, considerando 3-4 pazienti per malattia”, commenta Bernardo e prosegue: “Aprire un unico studio clinico, inoltre, semplifica anche la struttura regolatoria, perché evita di dover scrivere tre protocolli diversi, richiedere tre autorizzazioni e preparare tre documentazioni separate.”
Si tratta quindi di un sistema modulare che speriamo consentirà in futuro di inserire altre malattie da accumulo lisosomiale senza dover necessariamente produrre ogni volta un pacchetto di dati completo come quello richiesto per una singola patologia.
La relazione tra piattaforma e regolatorio
Il progetto Platform è una sfida non solo scientifica, ma anche regolatoria: oggi non esiste ancora un modello ufficiale per sviluppare in parallelo terapie geniche per malattie diverse ma biologicamente simili. Il sistema attuale, infatti, prevede un percorso separato per ogni malattia: “una malattia, una terapia, uno sviluppo”.
Per portare avanti questa innovazione, è fondamentale avviare fin da subito un dialogo con gli enti regolatori come EMA e AIFA. Questo avviene attraverso gruppi speciali chiamati Innovation Task Force, creati per discutere approcci nuovi e mai sperimentati prima nello sviluppo di terapie.
“Anche per le autorità è una sfida interessante, perché è riconosciuta l’importanza di approcci piattaforma nelle malattie genetiche rare, ma non esistono ancora linee guida definite”.
Vantaggi e futuro del sistema Platform
Il sistema di sviluppo di terapie geniche in parallelo potrebbe portare a vantaggi economici e di sostenibilità, a benefici in termini di tempo e alla possibilità di offrire un’opportunità terapeutica a un numero maggiore di pazienti affetti da malattie diverse.
Il progetto si trova attualmente in fase di sviluppo pre-clinico; solo in seguito al completamento degli studi pre-clinici e alla preparazione dello studio clinico sarà possibile valutare tempi e costi del modello piattaforma a confronto con uno sviluppo tradizionale. Ciò dipenderà anche dall’eventuale richiesta di studi aggiuntivi da parte delle autorità regolatorie.
Per quanto riguarda il futuro, questo modello potrebbe essere applicato non solo ad altri gruppi di malattie sia rare sia non rare, ma anche ad altre piattaforme tecnologiche come il gene editing. È necessario considerare alcune caratteristiche specifiche sia della malattia sia della terapia: per esempio, “in questo caso la terapia genica è possibile perché il difetto è presente in un singolo gene le cui dimensioni permettono il suo inserimento all’interno del vettore lentivirale, ma come si può intervenire in caso di geni più grandi o di difetti presenti in più geni?”, spiega Bernardo.
Il punto di partenza di Platform, che permette l’estensione della strategia anche ad altre malattie, è un presupposto teorico: l’esistenza di gruppi di malattie biologicamente simili che, almeno in linea di principio, potrebbero essere trattate con la medesima strategia di terapia genica, sostituendo di volta in volta il gene coinvolto.
Proprio perché si tratta di un approccio nuovo, questo presupposto deve essere verificato: bisogna dimostrare che la strategia funziona effettivamente su più malattie e che consente di ottenere la produzione sufficiente del gene corretto nelle cellule.
Come sottolinea Bernardo, “l’innovazione principale non è tanto tecnologica, perché la terapia genica esiste già, quanto strategica e regolatoria”.
