Un lavoro dei ricercatori dell’Istituto Telethon di Pozzuoli (TIGEM) ha permesso di chiarire alcune dinamiche a livello cellulare che fanno luce sull’insorgenza della sindrome di Lowe, e potrebbero costituire i primi passi per contrastare i danni causati dalla malattia.
La sindrome di Lowe è una rara malattia genetica causata dalla mutazione del gene OCRL1 e caratterizzata da anomalie a carico di occhio, sistema nervoso centrale e rene: per questo è detta anche oculo-cerebro-renale. L’aspettativa di vita dei malati si aggira intorno ai 30 anni, e la principale causa di morte è rappresentata da insufficienza renale terminale.
Lo studio è stato realizzato da un team di ricercatori dell’Istituto Telethon di Pozzuoli guidati da Antonella De Matteis, grazie anche a un finanziamento Telethon e più recentemente anche del Consiglio Europeo delle Ricerche (ERC).
L’obiettivo principale della ricerca, ancora in corso, è stato proprio scoprire i meccanismi attraverso i quali le mutazioni di determinati geni portano al malfunzionamento dei reni e di conseguenza individuare possibili farmaci per contrastarlo. I risultati, pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica Nature Cell Biology, (che ha dedicato a questo studio la copertina del numero di agosto) mostrano che la proteina di nome OCRL, la cui assenza o insufficienza causa la sindrome di Lowe, è strettamente collegata con i lisosomi, piccoli organelli che all’interno delle cellule si occupano dello smaltimento e del riciclo dei rifiuti. OCRL è un enzima che decompone un particolare grasso, il PIP2, che è un importante costituente delle membrane biologiche: questo grasso è presente in piccolissime quantità e deve essere finemente regolato nel tempo e nello spazio.
Quando OCRL non funziona le quantità di PIP2 aumentano nel posto sbagliato, cioè nei lisosomi. Tale aumento ostacola le capacità di smaltimento e di riciclo delle cellule, con il conseguente accumulo di residui di scarto, come osservato in biopsie renali da pazienti con sindrome di Lowe. Questa specie di “indigestione” non fa che aggravare la funzione delle cellule renali e può essere una delle cause che porta allo sviluppo dell’insufficienza renale. I ricercatori hanno anche individuato una possibile via per contrastare gli effetti negativi provocati dal malfunzionamento di OCRL e prevenire il danno cellulare: questo è solo il primo ma indispensabile passo per pensare allo sviluppo di una terapia farmacologica nella sindrome di Lowe.
Nature Cell Biology – 11 LUGLIO 2016 Autophagosome–lysosome fusion triggers a lysosomal response mediated by TLR9 and controlled by OCRL.
Maria Giovanna De Leo1, Leopoldo Staiano1, Mariella Vicinanza1, Alessandro Luciani2, Annamaria Carissimo1, Margherita Mutarelli1, Antonella Di Campli3, Elena Polishchuk1, Giuseppe Di Tullio1, Valentina Morra1, Elena Levtchenko4, Francesca Oltrabella5, Tobias Starborg5, Michele Santoro1, Diego di Bernardo1, Olivier Devuyst2, Martin Lowe5, Diego L. Medina1, Andrea Ballabio1,6,7,8 & Maria Antonietta De Matteis1
1. Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM), Pozzuoli, Naples, Italy;
2. Institute of Physiology, University of Zurich, 8057 Zurich, CH, Switzerland;
3. Institute of Protein Biochemistry National Research Council, 80131 Naples, Italy
4. Department of Pediatric Nephrology & Growth and Regeneration, University Hospitals Leuven & Katholieke Universiteit, 3000 Leuven, Belgium
5. Faculty of Life Sciences, University of Manchester, Manchester M13 9PT, UK;
6. Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas 77030, USA
7. Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute, Texas Children’s Hospital, Houston, Texas 77030, USA
8. Medical Genetics, Department of Translational Medicine, Federico II University, 80131 Naples, Italy
