Nuova luce sulle cause biologiche del declino cognitivo a cui si assiste nella malattia di Alzheimer: studiandone il modello animale di una rara forma ereditaria, i ricercatori Telethon guidati da Francesco Cecconi presso l’Irccs Fondazione Santa Lucia e l’Università Tor Vergata di Roma hanno chiarito i dettagli molecolari alla base della mancata comunicazione fra le cellule nervose che nel tempo porta alla perdita della memoria e al deterioramento mentale tipico di questa grave patologia.
Pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Neuroscience*, questo risultato potrebbe avere importanti ricadute nella diagnosi precoce della malattia, tuttora molto difficile, ma anche nel disegno di possibili terapie.
Ad oggi non è ancora ben chiaro quali siano le cause della malattia di Alzheimer che, solo in Italia, colpisce circa mezzo milione di persone oltre i 60 anni di età. Esistono però delle rare forme ereditarie dovute a precisi difetti genetici che vengono trasmessi da una generazione all’altra e che in genere si manifestano più precocemente rispetto a quelle sporadiche più diffuse. Pur avendo un’origine diversa, i meccanismi molecolari alla base del processo degenerativo del cervello sono gli stessi: studiare le forme genetiche ereditarie può quindi rivelarsi molto utile anche per una comprensione più generale della malattia.
«Siamo partiti dall’osservazione che con il progredire della malattia di Alzheimer i neuroni perdono progressivamente il contatto tra di loro, essenziale per la trasmissione dei segnali nervosi», spiega Marcello D’Amelio, primo autore del lavoro e attualmente ricercatore dell’Università Campus Bio-Medico di Roma. «A livello strutturale questo si traduce nella perdita delle cosiddette “spine dendritiche”, prolungamenti del corpo della cellula nervosa che permettono il contatto, o sinapsi, con le altre cellule circostanti. Quello che non conoscevamo, però, erano i meccanismi molecolari alla base di questo fenomeno».
La figura mostra in scuro la presenza di caspasi 3 attiva nel compartimento post-sinaptico del cervello nel modello animale di Alzheimer.
I ricercatori Telethon si sono quindi concentrati su una particolare proteina, la caspasi 3, che risultava particolarmente attiva nella sinapsi al momento della comparsa dei primi deficit di memoria nel modello animale della malattia. «In questo studio dimostriamo che la caspasi 3 ha un ruolo determinante nella perdita delle spine sinaptiche da parte dei neuroni dell’ippocampo, una regione del cervello fondamentale per la memoria» continua Cecconi. «E lo conferma il fatto che, trattati con un farmaco in grado di inibire l’azione della proteina, i topi affetti dalla malattia mostrano un miglioramento comportamentale molto significativo».
Questo risultato apre prospettive interessanti innanzitutto dal punto di vista della diagnosi, che al momento viene fatta quando la malattia è in fase conclamata perché non esistono degli indicatori precoci che possano fare da “spie” per i medici. «Lo dice anche l’Organizzazione mondiale della sanità» ricorda Cecconi: «per le malattie neurodegenerative è molto importante fare una diagnosi il più presto possibile, meglio ancora prima della comparsa dei sintomi, perché in questo modo si possono mettere in atto diverse strategie che possono ritardarne la progressione: dieta, attività fisica, terapie comportamentali e farmacologiche. Disporre quindi di test che permettano, per esempio attraverso il dosaggio di una proteina in campioni prelevati dai pazienti, di diagnosticare precocemente e con una certa specificità malattie come l’Alzheimer potrebbero cambiare la storia di questa patologia».
Ma non è tutto: questo studio potrebbe anche suggerire nuovi bersagli terapeutici per replicare nell’uomo quanto già osservato nel modello animale. «In questo senso la strada è ancora lunga» osserva Virve Cavallucci, coautrice del lavoro, «ma quello che abbiamo scoperto studiando questa rara forma ereditaria della malattia potrebbe ragionevolmente applicarsi anche a quelle più diffuse».
Il progetto di Francesco Cecconi è sostenuto anche da Lottomatica
*M. D’Amelio, V. Cavallucci, S. Middei, C. Marchetti, S. Pacioni, A. Ferri, A. Diamantini, D. De Zio, P. Carrara, L. Battistini, S. Moreno, A. Bacci, M. Ammassari-Teule, H. Marie & F. Cecconi, “Caspase-3 triggers early synaptic dysfunction in a mouse model of Alzheimer’s disease”. Nature Neuroscience, 2010.
