Una terapia cellulare basata sui progenitori degli oligodendrociti in un modello preclinico di microcefalia primaria autosomica recessiva-17

La microcefalia primaria autosomica recessiva-17 (MCPH17) è una forma genetica di microcefalia causata da mutazioni del gene CIT. A seconda della mutazione, i pazienti MCPH17 mostrano un grado variabile di alterazioni neuroanatomiche e difetti funzionali, comprese convulsioni, atassia e disabilità intellettiva. Il modello murino Cit-k KO presenta le caratteristiche principali della patologia.

Finora, la ricerca sulla MCPH17 si è concentrata esclusivamente sui difetti neuronali associati alle mutazioni CIT. Tuttavia, in studi recenti su modelli murini e pazienti, abbiamo riscontrato alterazioni significative nelle cellule non neuronali, in particolare negli oligodendrociti, e abbiamo dimostrato che gli oligodendrociti sono colpiti indipendentemente dai neuroni e contribuiscono di per sé alla patologia. In linea con questo, abbiamo anche scoperto che interventi mirati a ripristinare la popolazione degli oligodendrociti hanno un impatto positivo sia sulla maturazione neuronale e dei circuiti corticali che sul fenotipo comportamentale dei topi Cit-k KO. Nel caso del trapianto di oligodendrociti, abbiamo osservato anche un aumento significativo della durata della vita dei topi, suggerendo che questa strategia possa essere ottimizzata per disegnare una terapia cellulare basata sugli oligodendrociti o per trovare nuovi target farmacologici per il trattamento della MCPH17.

Gli obbiettivi del nostro progetto sono:

1. ottimizzare l'esito del trapianto di oligodendrociti;

2. svelare i meccanismi che mediano l'effetto del trapianto, come base per studi seguenti di drug discovery.

I risultati del nostro progetto avranno rilevanza traslazionale, fornendo indicazioni per nuovi approcci per il trattamento della MCPH17 e possibilmente di altre microcefalie genetiche che condividono meccanismi patogenetici e caratteristiche simili.