Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Spring Seed Grant 2021 da Fondazione Telethon.

La mucopolisaccaridosi di tipo III (MPS III), nota anche come sindrome di Sanfilippo fa parte del gruppo di malattie genetiche rare da accumulo lisosomiale, le mucopolisaccaridosi, caratterizzate da un difetto nello smaltimento di molecole tossiche da parte di organelli chiamati lisosomi. La forma III A è causata da mutazioni nel gene SGSH, che normalmente dirige la produzione di un enzima importante per la demolizione di una molecola chiamata eparansolfato, che si accumula così nelle cellule. A livello molecolare, il sistema dei lisosomi e dell’autofagia risultano ingolfati, con ripercussioni su tutto l’equilibrio delle cellule. Come conseguenza, infatti, questo sistema non riesce più a svolgere la sua normale funzione di inceneritore di sostanze di scarto, portando alla formazione di accumuli secondari di altre sostanze. Una tipologia di accumulo secondario osservato nelle cellule mutate è quello di beta-amiloide, proteina che sappiamo essere coinvolta anche in malattie neurodegenerative legate all'invecchiamento come quella di Alzheimer o la demenza senile. I ricercatori hanno ipotizzato che normalizzare l’eliminazione delle sostanze di scarto possa ripristinare la funzione cellulare e, di conseguenza, apportare un beneficio ai pazienti con MPS III A. I ricercatori mirano a identificare un approccio terapeutico che ripristini almeno in parte la capacità del sistema autofagico-lisosomiale di demolire sostanze di scarto, in quanto una stimolazione eccessiva di tale processo potrebbe comportare seri effetti collaterali. L’obiettivo di questo progetto è testare l’efficacia di una sostanza nota per la sua capacità di ripulire gli aggregati proteici, come mostrato da studi precedenti in altri modelli di malattia legati all'invecchiamento e in modelli in vitro (cellulari) della MPS IIIA. Questa sostanza fa parte dei componenti naturali delle nostre cellule e sembra essere alterata nell'MPS III A in modo correlato alle manifestazioni neuropatologiche. Tale sostanza sarà testata in un modello animale di MPS III A, per verificare i suoi effetti benefici sulla memoria e sulla rimozione di aggregati, nonché il meccanismo molecolare – fisiologico (normale) o alterato (quando vi è una mutazione) – che ne è alla base. I risultati di questo progetto getteranno le basi per studi preclinici successivi, orientati al raggiungimento della sperimentazione sui pazienti.