La patogenesi delle distrofinopatie, in termini di correlazione fra alterazione genotipica nel gene distrofina e risultante fenotipo, non è ancora completamente definita. La possibilità che sequenze geniche non codificanti modulino l’effetto di mutazioni nel gene della distrofina, rappresenta un affascinante campo d’indagine. La disponibilità di un’ampia serie di pazienti con distrofinopatie, ci fornisce un prezioso strumento per l’identificazione di sequenze non codificanti coinvolte nella raffinata regolazione del gene, incluse quelle correlate al processo di splicing. Due categorie di pazienti, selezionati sulla base sia del loro genotipo che delle manifestazioni cliniche, verranno studiate allo scopo di giungere ad una fine caratterizzazione molecolare della specifica mutazione (studi genomici): a)pazienti con identica mutazione a livello della regione codificante del gene, ma fenotipo non sovrapponibile; b)pazienti con chiara distrofinopatia ma assenza di mutazioni nella regione codificante del gene. Particolare attenzione sarà rivolta agli elementi mobili, per chiarirne le caratteristiche strutturali e funzionali nell’ambito del gene della distrofina ed eventuali correlazioni con mutazioni nel gene stesso. Per entrambe le categorie di pazienti verrà inoltre caratterizzato il profilo di trascrizione (studi sull’RNA). L’effettivo ruolo funzionale delle sequenze identificate nelle diverse fasi del progetto, verrà valutato sulla base della loro conservazione nella scala evolutiva (studio filogenetico) e/o in sistemi biologici in vitro (studi funzionali). Infine, attraverso l’utilizzo di molecole (oligonucleotidi) antisenso verrà tentata una modulazione funzionale di tali sequenze sia per confermarne il ruolo regolativo, sia per verificare il potenziale ruolo o applicazioni terapeutiche che tale strategia potrebbe avere.