La terapia genica si prefigge di curare una malattia somministrando un gene ad un tessuto nei pazienti. La terapia genica può rappresentare l'unica soluzione definitiva per quelle malattie genetiche in cui la patologia è causata dal difetto in un singolo gene. Nel corso degli anni il nostro gruppo ha sviluppato una strategia per il trasferimento di informazioni genetiche in una cellula basato su vettori derivati da virus (vettori lentivirali - VL), navicelle molecolari altamente efficienti in grado di introdurre DNA esogeno nelle cellule dell'ospite. Abbiamo recentemente dimostrato l'efficacia della nostra tecnologia nel trasferire geni terapeutici al fegato in seguito a una singola somministrazione. Questa procedura ha apportato benefici duraturi ai topi affetti da emofilia B, una malattia della coagulazione, in quanto il prodotto del gene terapeutico viene secreto dal fegato nel sangue. Sulla base di questo successo, abbiamo iniziato la valutazione nel modello animale di grossa taglia, il cane emofilico, con risultati incoraggianti. Ci proponiamo ora di arricchire questi risultati con una caratterizzazione più completa del profilo di efficacia e sicurezza della nostra strategia di terapia genica in vista della sperimentazione clinica e al fine di ampliare le sue applicazioni. Valuteremo quindi attentamente la fattibilità, l'efficacia e la sicurezza della nostra strategia di terapia genica in diversi cani affetti da emofilia e svilupperemo VL migliorati al fine di aumentare il trasferimento genico e di ottimizzare l'espressione e l'attività del gene terapeutico. Poiché i VL inseriscono il loro materiale genetico nel genoma, può accadere che le informazioni genetiche della cellula ospite vengano alterate portando così all'avvio di un processo tumorigenico (mutagenesi inserzionale). Perciò dobbiamo attentamente affrontare questo rischio e, se necessario, modificare ulteriormente la nostra piattaforma tecnologica con migliorie specifiche volte ad alleviare questo rischio. Complessivamente gli studi qui proposti permetteranno di ottenere una valutazione complessiva del rapporto rischio-beneficio della nostra strategia di terapia genica diretta al fegato e determineranno se sarà pronta per il salto nella sperimentazione clinica per una varietà di malattie genetiche, tra cui l'emofilia A e B e le mucopolisaccaridosi.