La sindrome Immunodisregolazione, Poliendocrinopatia, Enteropatia, legata all'X (IPEX) è una grave malattia dovuta a mutazioni del gene noto come Forkhead box P3 (FOXP3). Le mutazioni di FOXP3 causano la disfunzione di un braccio specifico del sistema immunitario, le cellule T regolatorie (Tregs), il cui ruolo è quello di controllare le reazioni disregolate verso auto-antigeni. La malattia, che colpisce i bambini maschi, di solito si manifesta nei neonati con più sintomi di autoimmunità, tra cui grave diarrea, eczema con elevate IgE sieriche e diabete insulino-dipendente. I bambini affetti sono solitamente trattati con farmaci immunosoppressivi, ma spesso la malattia è letale in quanto i farmaci sono solo parzialmente efficaci. Attualmente l'unico trattamento curativo è il trapianto di midollo osseo, ma la sua applicazione è limitata dalla disponibilità di donatori adatti e dal pericolo di trattare pazienti già compromessi. Il presente progetto è incentrato sulla ricerca di strategie terapeutiche alternative per la cura dei bambini con IPEX. Abbiamo osservato in precedenza che la generazione di Tregs funzionali mediante trasferimento del gene corretto FOXP3 nelle cellule dei pazienti è fattibile. In questo progetto ci proponiamo di sviluppare studi preclinici per valutare la sicurezza e l'efficacia di un approccio di terapia genica per la cura dei pazienti con IPEX. Proponiamo inoltre di esplorare una strategia di correzione genica basata sulla sostituzione del gene mutato con la sua controparte corretta direttamente nelle Tregs dei pazienti. Inoltre, al fine di meglio comprendere la patogenesi della malattia e di capire meglio il ruolo di FOXP3 nel sistema immunitario, si studieranno fattori diversi dalle Tregs, che possono contribuire alla progressione della malattia. I risultati di questi studi consentiranno di offrire nuove opzioni terapeutiche, non solo ai pazienti IPEX, ma anche ad altri pazienti che soffrono di malattie autoimmuni di origine diversa.