Tra le miopatie primarie, la Distofia Muscolare di Duchenne (DMD) è certamente la più importante sia per diffusione che per gravità. Le basi molecolari di questa malattia risiedono in mutazioni all’interno del gene per la distrofina, localizzato sul cromosoma X. In assenza di questa proteina i muscoli vanno incontro a progressiva degenerazione. Per le sue caratteristiche di malattia monogenica la DMD fu subito considerata per una sperimentazione di terapia genica, tuttavia questa si presentava particolarmente difficile per le grandi dimensioni della proteina difficile da clonare nella maggior parte dei vettori virali disponibili. A tutt’oggi due sono gli approcci principali alla cura di questa malattia: i) esprimere nei nuclei di cellule muscolari un mini gene per la distrofina; ii) trapianto di cellule muscolari autologhe, geneticamente corrette, nei tessuti muscolari malati. Negli ultimi anni abbiamo sperimentato una strategia, diversa dalla sostituzione genica, che consiste nella correzione del difetto genico a livello dell’RNA. Molte delle mutazioni nel gene della distrofina producono un mRNA non funzionante; prevenendo l’inclusione nell’mRNA maturo di specifici esoni è possible ripristinare un fenotipo parzialmente corretto con la produzione di distrofina più corta ma funzionale. Recentemente abbiamo dimostrato che questa strategia è molto efficace: RNA antisenso contro specifiche giunzioni di splicing sono in grado di indurre skipping esonico e di ripristinare la sintesi di distrofina in cellule derivate da pazienti DMD. L’obiettivo di questo progetto è quello di produrre molecole in grado di indurre tali modifiche post-trascrizionali nell’mRNA trascritto da diversi mutanti del gene della distrofina e di convalidare tale strategia nel modello animale del topo mdx. Rilascio delle molecole “terapeutiche” nei diversi distretti muscolari sarà ottenuto attraverso l’uso di vettori AAV o attraverso il trapianto di cellule staminali modificate.