Durante questi ultimi anni, abbiamo rivolto la nostra analisi ad una forma particolare di immunodeficienza SCID T- B-, la sindrome di Omenn, causata da difetti nei geni RAG1 e RAG2. I pazienti affetti da questa malattia mostrano una severa eritrodermia, completa assenza di cellule B nonostane la presenza di elevate IgE. La prognosi di questa malattia è severa e finora l’unica terapia è il trapianto di midollo osseo. Il nostro gruppo ha contributo a delucidare le basi molecolari di questa malattia, dimostrando che parziali difetti determinati da particolari mutazioni nei geni RAG determinano la maturazione di pochi linfociti T che infiltrano la cute e l’intestino. Molti aspetti della sindrome di Omenn rimangono tuttavia ancora oscuri e la necessità di avere a disposizione un modello murino che ricapitoli il fenotipo costituisce un fattore importante per capire il ruolo di altri fattori che influenzano la patogenesi di questa malattia. La disponibilità di tale modello permetterà da una parte di risolvere alcune domande biologiche e dall’altra sarà importante per studi di terapia genica. Abbiamo pertanto generato un modello murino che porta un difetto in RAG2, R229Q trovato sia in casi con OS che con SCID. Ci proponiamo nel presente progetto di analizzare in vivo i difetti sullo sviluppo timico determinati dalla ridotta attività RAG e di meglio comprendere l’origine della oligoclonalità delle cellule T e le ragioni della presenza di elevati livelli di IgE nonostante l’assenza di cellule B. La caratterizzazione di questo modello servirà come prerequisito per poter poi svolgere studi di terapia genica, parte che verrà effettuata dal gruppo diretto da prof. Fisher (Necker, Paris). Infine, essendo il nostro centro punto di riferimento per lo screening europeo delle sindrome di Omenn e SCID con assenza di T e B, ci proponiamo di investigare nuovi casi di immunodeficienza che non presentano difetti nei geni finora conosciuti quali responsabili di malattia.