Studio dell’ipoplasia cerebellare associata a LRCH2 mediante organoidi cerebellari umani ed embrioni di zebrafish

Il cervelletto umano è una regione fondamentale del cervello che aiuta a muoverci, pensare e mantenere l’equilibrio. Contiene la maggior parte dei neuroni del cervello e si sviluppa in un lungo arco temporale, iniziando precocemente durante l’embrione e maturando anni dopo la nascita. Questa lunga finestra di sviluppo lo rende particolarmente vulnerabile a problemi durante la crescita. Uno di questi è l’ipoplasia cerebellare (CHy), una condizione in cui il cervelletto risulta più piccolo e malformato, causando disturbi come atassia, perdita di coordinazione, e difficoltà nei movimenti. Attualmente, non esiste una cura efficace.

Una forma genetica rara di CHy è stata associata al gene LRCH2, ma la sua funzione è ancora poco conosciuta. Si pensa che possa aiutare le cellule a dividersi e crescere correttamente, regolando lo scheletro cellulare e forse influenzando l’espressione genica. Per studiarlo, utilizzeremo un nuovo modello 3D all’avanguardia del cervelletto umano, chiamato organoide cerebellare ad interfaccia aria/mezzo (ALI-CeOs). Questo modello riproduce fedelmente lo sviluppo del cervelletto umano per molti mesi e, per la prima volta, consente di osservare nei dettagli la progressione della malattia durante la maturazione dei neuroni.

Utilizzando questi organoidi, insieme ad embrioni di zebrafish, studieremo cosa accade quando LRCH2 è assente o mutato. Analizzeremo come ciò influisce sulla crescita delle cellule cerebrali, sull’estensione delle connessioni tra neuroni e sulla formazione dei neuroni maturi. Successivamente, cercheremo farmaci capaci di invertire i danni. Il modello di zebrafish ci permette di testare rapidamente centinaia di composti, aiutandoci a identificare potenziali terapie.

Questo progetto ci aiuterà a capire il ruolo di LRCH2 nello sviluppo del cervelletto e ad identificare farmaci utili non solo per questa rara forma di CHy, ma anche per altre forme di atassia cerebellare con problemi simili nello sviluppo del cervello.