La terapia genica applicata a cellule ematopoietiche possiede un enorme potenziale terapeutico per il trattamento di molte malattie umane. I vettori lentivirali (LV) rappresentano, ad oggi, una delle piattaforme tecnologiche più efficienti per ottenere un trasferimento genico efficace. Tuttavia, le cellule mieloidi umane primarie sono molto refrattarie alla trasduzione, ed alte dosi di vettore risultano spesso in citotossicità. Per di più, per ottenere livelli adeguati di trasduzione in cellule staminali ematopoietiche (HSC) umane, bersaglio clinicamente rilevante in quest’area, è necessaria una stimolazione di queste cellule con fattori di crescita e citochine. Questo rappresenta un ostacolo rilevante nel campo della terapia genica in quanto impone, sia una produzione su larga scala e poco sostenibile del vettore utilizzabile in clinica, sia prolungati tempi di coltura ex-vivo che rischiano di compromettere la qualità del preparato cellulare. Come nel caso delle cellule mieloidi, la causa della poca permissività delle HSC alla trasduzione lentivirale potrebbe risiedere nell’origine virale dei vettori. Nonostante altamente modificati, infatti, i LV presentano alcune caratteristiche in comune con il virus HIV-1, e possono potenzialmente attivare risposte immunitarie innate e infiammatorie nelle HSC e rimanere vulnerabili a specifiche risposte antivirali dell’ospite che diminuiscono l’efficienza di trasduzione. Ad oggi, non sono disponibili dati riguardanti l’attivazione di alcun segnale indotto dai LV nelle HSPC, e il ruolo dei fattori antivirali cellulari coinvolti nella diminuzione dell’efficienza di trasduzione rimane poco chiaro nelle HSC. Date queste premesse, i nostri scopi sono: studiare i meccanismi alla base della bassa permissività delle HSPC nei confronti della trasduzione lentivirale; migliorare le piattaforme tecnologiche di trasferimento genico per superare le barriere dell’immunità innata; e fare nuova luce sui segnali attivati dai LV in HSC. Il nostro obiettivo finale è rendere la tecnica di trasferimento genico la più innocua possibile, e allo stesso tempo aumentarne l’efficienza. Complessivamente, questo progetto porterà nuove informazioni per lo sviluppo di approcci di trasferimento genico più efficienti, con impatti potenzialmente ad ampio spettro, includenti lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche che abbiano come bersaglio, nello specifico, il compartimento mieloide.