L’immunità innata ed i meccanismi di riconoscimento di acidi nucleici sono coinvolti i numerosi processi biologici dalle difese antivirali a meccanismi di malattia. Siccome tutte le tecnologie attuali ed emergenti di terapia genica espongono le cellule ad acidi nucleici e/o vettori di origine virale, ipotizziamo che le risposte antivirali e di immunità innata delle cellule ospite giochino un ruolo importante anche nell’efficacia e sicurezza delle manipolazioni genetiche. Con queste premesse il nostro primo scopo è di studiare queste risposte antivirali e meccanismi di riconoscimento di acidi nucleici nel contesto della terapia genica. Studieremo queste risposte nel contesto di diverse tipologie di vettori di terapia genica e di cellule bersaglio. Questi studi ci permetteranno di identificare strategie per superare eventuali blocchi di immunità innata per rendere le terapie geniche più efficaci e di arginare le potenziali conseguenze negative di queste risposte nelle cellule bersaglio. Il nostro secondo scopo è di studiare queste risposte antivirali nel contesto della sindrome di Aicardi-Goutières (SAG), un’encefalopatia infiammatoria che può essere causata da mutazioni su nove geni codificanti per proteine coinvolte nel riconoscimento e nel metabolismo degli acidi nucleici. Ad oggi il meccanismo molecolare alla base della patologia rimane ancora incerto a causa della mancanza di modelli animali e cellulari che siano in grado di ricapitolare in vivo e in vitro l’aspetto neurologico di questa sindrome. Su queste premesse, stiamo studiando l’effetto molecolare delle mutazioni in alcuni dei geni causativi della SAG tramite approcci sperimentali che mimano i difetti genetici nel contesto di cellule staminali pluripotenti (iPSC). Queste iPSC possono successivamente essere differenziate in varie popolazioni cellulari del sistema nervoso centrale, come astrociti e neuroni, nelle quali sarà possibile studiare le cause e le conseguenze funzionali della patologia di SAG. Questi studi ci permetteranno di comprendere meglio i meccanismi molecolari alla base di questa malattia e di identificare potenziali nuove strategie terapeutiche in futuro. Nel complesso, questo progetto ci permetterà di comprendere meglio come l’immunità innata antivirale ed i meccanismi di riconoscimento di acidi nucleici possano impattare l’efficacia e la sicurezza delle terapie geniche e svolgere un ruolo patologico nel contesto di malattie autoimmuni infiammatorie.