La sindrome di Joubert (JS) è una condizione autosomica recessiva caratterizzata da ipotonia, atassia, ritardo psicomotorio, aprassia oculomotoria e disturbi comportamentali, e dal tipico segno neuroradiologico del “dente molare” (MTS). LA JS può associarsi a malformazioni in altri organi (soprattutto reni e retina), identificando un ampio spettro di sindromi associate con il MTS (Joubert Syndrome Related Disorders - JSRD). Due loci e 5 geni sono stati identificati, tutti codificanti per proteine ciliari. Mutazioni in questi geni sono responsabili solo del 25-30% dei casi di JSRD, ma possono anche causare altre ciliopatie come la nefronoftisi isolata e la sindrome di Meckel. Tale estrema variabilità clinica e genetica ha sinora limitato la diagnosi pre- e post-natale, la consulenza genetica, lo sviluppo di indici prognostici e di terapie appropriate. I due PI si occupano di JSRD dal 2002, con i seguenti risultati: 1) reclutamento e caratterizzazione clinica di un’ampia casistica di pazienti; 2) identificazione del gene CEP290; 3) mappatura del locus JBTS2; 4) analisi mutazionale dei geni AHI1, NPHP1 e CEP290; 5) correlazioni gene-fenotipo; 6) proposta di una nuova classificazione clinico-genetica. Obiettivo del progetto è incrementare le conoscenze sulle basi cliniche e genetiche delle JSRD. Questo obiettivo sarà perseguito attraverso: la dettagliata caratterizzazione clinica dei pazienti; l'analisi molecolare di geni noti in una casistica di 400 pazienti rappresentativa dell’intero spettro clinico delle JSRD; correlazioni gene-fenotipo; la valutazione di una possibile eredità oligogenica; l'identificazione di uno o più nuovi geni. I risultati dello studio consentiranno di sviluppare strategie efficienti di diagnosi molecolare pre- e post-natale, algoritmi diagnostici e di follow-up, con miglioramento della consulenza genetica e della gestione dei pazienti, in particolare per manifestazioni associate come la patologia renale ed i disturbi comportamentali.