La sindrome di Rett (RTT) è un grave disturbo neurologico e rappresenta la seconda causa di disabilità intellettiva nelle ragazze. RTT è causata da mutazioni che causano la perdita di funzione del gene MECP2, che codifica per la proteina 2 di legame alle metil-CpG (MECP2), un regolatore globale della cromatina altamente espresso nei neuroni. Nonostante numerose ricerche, al momento non sono stati ancora ottenuti farmaci capaci di migliorare in maniera significativa nessuno dei difetti neurologici della RTT. È quindi urgente sviluppare strategie terapeutiche innovative con implicazioni cliniche dirette per questa malattia. La RTT è una malattia monogenica causata da mutazioni del gene MeCP2 e la ri-espressione di una copia funzionale di questo gene può recuperare sostanzialmente i sintomi patologici anche nella fase avanzata della malattia nei topi RTT. Ciò fornisce un forte razionale per stabilire nuovi approcci di terapia genica per ripristinare la funzione del gene al fine di migliorare o addirittura revertire le disfunzioni neuropatologiche. Abbiamo sviluppato nuovi approcci di terapia genica in grado di ripristinare la funzione del gene Mecp2 nei topi RTT. Impiegando una nuova generazione di vettori virali adeno-associati (AAV), abbiamo in programma di sviluppare strategie per diffondere questi prodotti terapeutici in ampie regioni del tessuto cerebrale per una diffusa ri-espressione di Mecp2 o altri geni terapeutici. Tuttavia, è risaputo che la duplicazione del gene MECP2 nell'uomo è responsabile di un disturbo del neuro-sviluppo grave e clinicamente distinto. Pertanto, una terapia genica sicura per la RTT deve riattivare MECP2 in una finestra di espressione molto ristretta. Per questo fine, abbiamo ideato nuovi sistemi per controllare i livelli di espressione genica di Mecp2 così da migliorare i livelli di sicurezza di questi trattamenti. Questi approcci hanno un significativo potenziale traslazionale e offrono nuove prospettive terapeutiche per i pazienti.