Tra le miopatie primarie, la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è certamente la più importante per diffusione e per gravità. Essa è dovuta a mutazioni del gene della distrofina che determinano la progressiva degenerazione muscolare. Trattandosi di una malattia monogenica, la DMD fu subito presa in considerazione per una sperimentazione di terapia genica, anche se complicata dalle grandi dimensioni del gene. Negli anni passati abbiamo sperimentato una strategia diversa, che consiste nel prevenire l’inclusione di specifiche porzioni mutate nell’mRNA della distrofina (exon skipping), agendo su una procedura cellulare denominata splicing del mRNA. Questo metodo ci ha permesso di ripristinare la produzione della distrofina. Più recentemente abbiamo esteso i nostri studi all’individuazione delle proteine che controllano lo splicing dell’mRNA per la distrofina, con il preciso intento di verificare se la loro modulazione possa contribuire all’esclusione di specifici esoni (exon skipping). Lo studio delle caratteristiche di un paziente affetto da una forma lieve di distrofia, nonostante le sue caratteristiche genetiche indicassero la delezione dell’esone 44 del gene della distrofina (causativa in genere di una forma di DMD più severa) ci ha permesso di dimostrare che l’assenza di una specifica proteina (Celf2a) può indurre l’exon skipping “naturale” dell’esone 45 e il ripristino della produzione della distrofina. Uno specifico obiettivo del nostro progetto è quello di concepire ed effettuare trattamenti genetici o farmacologici per interferire con l’espressione della proteina Celf2a e di verificare se questi trattamenti siano in grado di indurre lo skipping dell’esone 45. La capacità di poter interferire con la produzione o con l’attività di questo fattore potrebbe avere importanti applicazioni per la cura di tutti i pazienti con DMD in cui lo skipping di questo esone riporti alla sintesi di distrofina. In termini più generali questo studio sottolinea l’importanza di studiare il contesto genetico di pazienti diversi tra loro al fine di facilitare lo sviluppo clinico di terapie personalizzate. La seconda linea di ricerca sarà rivolta all’identificazione del ruolo nella patogenesi della DMD di nuove classi di RNA, gli RNA non codificanti (lnRNA) e gli RNA circolari (circRNA), che svolgono ruoli importanti in processi di crescita e differenziamento cellulari ma la cui alterata produzione è spesso associata a diverse patologie. Questo è un campo di ricerca molto innovativo che contribuisce ad aumentare le nostre conoscenze dei meccanismi molecolari che controllano il funzionamento muscolare e che costituisce ancora un campo assai poco esplorato per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.