La sindrome di Weaver è una malattia rara caratterizzata da ritardo mentale e iperaccrescimento associati ad anomalie cranio-facciali. Recentemente la causa della sindrome è stata identificata nel difetto di un gene responsabile della produzione di una proteina chiamata EZH2, che è a sua volta responsabile della modificazione chimica dell’ istone H3, una delle proteine attorno a cui si avvolge il Dna delle nostre cellule. Le modificazioni degli istoni sono molto importanti per regolare il modo in cui i geni vengono espressi nelle varie cellule dell’organismo, sia durante lo sviluppo sia nella vita adulta. In particolare, EZH2 svolge un ruolo importante per lo sviluppo di molti tessuti, ma non sappiamo quasi nulla di come regoli il funzionamento dei neuroni maturi della corteccia cerebrale. Lo scopo di questo progetto è dunque di chiarire il ruolo di EZH2 nei neuroni e di studiare le alterazioni causate dal difetto genetico alla base della sindrome di Weaver, per definire il meccanismo con cui il difetto genetico di EZH2 porta ai deficit cognitivi riscontrati nella malattia. A tal fine utilizzeremo una tecnologia molto avanzata, detta riprogrammazione cellulare, partendo dai fibroblasti della cute, donati da pazienti con sindrome di Weaver, da cui deriveremo in vitro cellule staminali pluripotenti. Proprio in virtù della loro pluripotenza, queste cellule potranno poi essere indotte a differenziarsi, sempre in vitro, in neuroni corticali. Su questi porteremo a termine una serie di sofisticate analisi molecolari per definire quali sono i geni la cui funzione è alterata a causa del deficit di EZH2. Questi risultati saranno dunque la base per studiare l’alterazione del corretto funzionamento delle cellule nervose nei pazienti con sindrome di Weaver. Infine, la derivazione di cellule staminali da questi pazienti rappresenterà di per sé un’importante risorsa per la comunità scientifica che si occupa di questa malattia, dando la possibilità di studiare l’effetto del deficit di EZH2 nei vari tipi cellulari e tessuti colpiti dalla malattia.