La sindrome di Sanfilippo è una malattia ereditaria rara caratterizzata da un grave coinvolgimento cerebrale. Purtroppo, ad oggi, non esistono terapie efficaci per il trattamento della patologia cerebrale nei pazienti affetti. Fra i meccanismi molecolari alla base di questa patologia vi è l’autofagia: un processo attraverso il quale i lisosomi, piccoli organi della cellula, distruggono ed eliminano molecole non più funzionanti. L'autofagia gioca un ruolo cruciale anche nella degradazione degli aggregati di proteine: quando non funziona correttamente, le proteine, che tendono ad aggregarsi, formano depositi tossici nelle cellule. D'altra parte, la stessa aggregazione di proteine malfunzionanti può influenzare negativamente l’autofagia, generando così un circolo vizioso. Il gruppo di ricerca del Prof. Fraldi ha dimostrato che tale disfunzione di autofagia e aggregazione proteica può a sua volta causare la neurodegenerazione nella malattia di Sanfilippo, cioè il deterioramento e la morte dei neuroni, le principali cellule del cervello. Tuttavia, è stato dimostrato che la neurodegenerazione può essere favorita anche da alterazioni di altre cellule del cervello, diverse dai neuroni, note come astrociti. Questo campo è attualmente poco esplorato e i meccanismi che collegano l'aggregazione proteica alla disfunzione dell’autofaga in tali cellule rimangono solo parzialmente chiariti. Questo progetto ha quindi due obiettivi principali. Il primo è capire se l'aggregazione proteica e i difetti dell’autofagia contribuiscono ad alterazioni della funzione degli astrociti (“astrociti reattivi”), un evento chiave che innesca il processo neuroinfiammatorio nella malattia di Sanfilippo, così come in altre condizioni neurodegenerative. Il secondo obiettivo è studiare le alterazioni cellulari dovute all’aggregazione delle proteine a livello molecolare e sul processo dell’autofagia in modelli di malattia di Sanfilippo.  I risultati di questo progetto potrebbero portare all’identificazione di nuovi meccanismi di malattia e di bersagli farmacologici, aprendo così nuove strade per il trattamento della sindrome di Sanfilippo.