Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Spring Seed Grant 2021 dall'Associazione Sanfilippo Fighters.

La mucopolissacaridosi III, o sindrome di Sanfilippo, fa parte delle malattie genetiche rare da accumulo lisosomiale. Questo gruppo di malattie è associato a mutazioni in geni che codificano per enzimi cellulari responsabili dell’eliminazione delle sostanze di scarto: quando l’attività di queste proteine è carente, tali sostanze tendono ad accumularsi all’interno dei lisosomi, gli organelli cellulari deputati allo smaltimento delle molecole da scartare o riciclare. Questo malfunzionamento ha un impatto importante su interi tessuti e organi, tra cui il cervello: la neurodegenerazione è infatti una delle manifestazioni principali nella sindrome di Sanfilippo ed è alla base del deterioramento delle funzioni cognitive. A livello molecolare, le cellule mutate presentano alterazioni dell’autofagia, il processo con cui le molecole da eliminare vengono effettivamente demolite all’interno dalle cellule in cui proprio i lisosomi giocano un ruolo fondamentale. Il materiale da degradare infatti viene inglobato all’interno di strutture membranose, gli autofagosomi, che si fondono con i lisosomi e ne consentono il rilascio degli enzimi capaci di demolire le molecole di scarto. Recentemente, i ricercatori hanno dimostrato che uno dei meccanismi che contribuisce a favorire questa disfunzione dell’autofagia è l’accumulo anomalo di proteine amiloidi, quali ad esempio l’alfa-sinucleina, in prossimità dei lisosomi, che hanno così difficoltà a muoversi e fondersi con gli autofagosomi. Parallelamente, i ricercatori hanno mostrato che trattando modelli animali di Sanfilippo (nello specifico, MPS III A) con una molecola in grado di contrastare la formazione degli aggregati amiloidi si può riattivare l’autofagia e contrastare così il processo neurodegenerativo. Tuttavia, il meccanismo con cui gli accumuli amiloidi compromettono la funzione dei lisosomi, e quindi il processo dell’autofagia, non è ancora chiaro: obiettivo di questo progetto è proprio comprendere questi meccanismi, verificando l’ipotesi secondo cui la alfa-sinucleina, la componente principale degli accumuli amiloidi, interagisce direttamente con la superficie dei lisosomi causandone la perdita della capacità di fondersi con gli autofagosomi. Tali studi saranno condotti sia in vitro sia in modelli animali. I dati generati da questa ricerca potrebbero aprire nuove strade per il trattamento della sindrome di Sanfilippo.