Ruolo della neuroinfiammazione mediata dalla mieloperossidasi nell’aceruloplasminemia
- 2 Anni 2023/2025
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L'aceruloplasminemia è una malattia genetica ultrarara dovuta alla mancanza dell'enzima ferrossidasi ceruloplasmina e per la quale non sono al momento disponibili terapie. È caratterizzata da accumulo di ferro nel cervello e neurodegenerazione, ma i meccanismi alla base della morte neuronale sono poco conosciuti. Oltre all'attività enzimatica, la ceruloplasmina esercita un’altra funzione, quella di inibire la mieloperossidasi, una proteina coinvolta nel processo di neuro-infiammazione. Abbiamo già dimostrato nel modello murino della malattia che somministrando ceruloplasmina si possono migliorare i sintomi neurologici. Inoltre, studi preliminari del nostro gruppo di ricerca mostrano che il modello murino presenta neuro-infiammazione e che il trattamento con ceruloplasmina la riduce. Pertanto, abbiamo ipotizzato che, in assenza di ceruloplasmina, l'aumento dell'attività della mieloperossidasi e la neuroinfiammazione possano essere responsabili di un danno neuronale precoce. In questo progetto studieremo nel modello murino l'insorgenza di neuro-infiammazione nella malattia, dalle fasi iniziali fino alla neurodegenerazione conclamata. In particolare, valuteremo il livello di espressione e l'attività della mieloperossidasi in correlazione con neuroinfiammazione e neurodegenerazione. Se la neuroinfiammazione mediata dalla mieloperossidasi si confermasse un meccanismo patologico precoce nell'aceruloplasminemia, potrebbe indicare nuove strategie terapeutiche. Inoltre, per determinare l'importanza relativa dell'attività ferrossidasica della ceruloplasmina e della sua funzione inibitoria sulla mieloperossidasi nel produrre un effetto terapeutico, produrremo mutanti della ceruloplasmina da somministrare al modello murino della malattia: ne valuteremo l'efficacia nel mitigare la neuroinfiammazione o la neurodegenerazione.
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