Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Congiunto Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon 2021

La malattia renale tubulointerstiziale autosomica dominante (ADTKD) è caratterizzata da danno progressivo e perdita della funzione renale. I geni UMOD e REN, codificanti rispettivamente per uromodulina, la principale proteina presente nelle urine di un soggetto sano, e renina, una proteina che viene rilasciata dalle cellule iuxtaglomerulari del rene e coinvolta nella regolazione della pressione arteriosa, sono coinvolti nella ADTKD.  Mutazioni nei geni UMOD e REN, infatti, portano all'accumulo intracellulare della proteina mutata all'interno del comparto cellulare chiamato reticolo endoplasmatico (RE), creando una condizione di stress cellulare. In tali condizioni, alcune proteine che risiedono all'interno del RE iniziano a essere secrete. In condizioni fisiologiche, quando tali proteine fuoriescono erroneamente dal RE vengono recuperate da recettori denominati KDELR. Esistono 3 diversi recettori, chiamati KDELR1, KDELR2 e KDELR3, il cui ruolo specifico è attualmente sconosciuto. Alcuni dati preliminari hanno dimostrato come, in modelli murini e cellulari, l’espressione di UMOD e REN mutati è accompagnata da un aumento specifico e significativo di KDELR3. Precedenti studi hanno riportato che l'espressione di KDELR3 aumenta sotto stress del RE. L’obiettivo di questa ricerca è studiare il ruolo di KDELR3 nella patogenesi dell'ADTKD, valutando gli effetti che si verificano quando la sua espressione viene artificialmente “spenta” o “superattivata” in modelli cellulari. Inoltre, verrà studiato il ruolo di KDELR3 nel regolare il trasposto delle proteine nella cellula e nell’attivare segnali specifici in condizioni di stress del RE. Infine, verrà generato un modello animale di ADTKD in pesce zebra (zebrafish) che potrà essere utile non solo a studiare la malattia, ma anche per identificare molecole con potenziale valenza terapeutica.