La progressiva degenerazione tessutale e la difettosa rigenerazione sono le principali cause di malattie degenerative croniche come le neuropatie ereditarie (HN) e la disstrofia muscolare congenital (CMD), che comportano la comparsa di deficit motori e sensitivi e che portano a disabilità permanente. Anche se molto si sa delle cause genetiche e delle caratteristiche cliniche di queste patologie, molto rimane da scoprire sui meccanismi patogenetici che portano alla degenerazione muscolare e assonale e sulla mancata capacità rigenerativa di questi tessuti. Inoltre non sono note terapie efficacy, anche solo capaci di rallentare la malattia. Si pensa che i processi degenerativi possano essere la conseguenza di una difettosa comunicazione tra le cellule e la matrice extracellulare (ECM) in cui sono immerse. Quando la composizione o la struttura della ECM è mutata si osserva degenerazione neuromuscolare e difettosa rigenerazione. Ad esempio questo si osserva in seguito a mutazioni genetiche di componenti della ECM, come la laminina2 (che causa una forma di CMD, detta LAMA2) o per eccessivo accumulo endoneuriale di componenti della ECM, come fibrina e vitronectina, che si depositano in seguito a difetti della barriera sangue-nervo. Scopo di questo grant è meglio comprendere i meccanismi che sottendono i processi degenerativi e i difetti di rigenerazione nelle malattie neuromuscolari, come le HN e CMD, e tentare nuovi approcci terapeutici per modificare questi eventi. Nell’AIM1 estenderemo gli studi sulla struttura della ECM nelle HN, e valuteremo in modelli animali di HN se migliorando la fibrinolisi si riduca la gravità della neuropatia o ne migliori le capacità riparative. Nell’AIM2 valuteremo se una terapia cellulare con mesoangioblasti possa migliorare il quadro clinico e istologico delle CMD, in seguito al rilascio nei tessuti di una proteina esogena, la mini-agrina, capace di legare le altre laminine presenti nei tessuti con i recettori della laminina2.