I geni umani contengono sequenze codificanti per proteine, dette esoni, e sequenze non codificanti, dette introni. Gli introni vengono rimossi dall’Rna messaggero mediante un processo chiamato splicing. La regolazione dello splicing è orchestrata da quello che viene definito codice di splicing, cioè l’insieme di proteine, Rna ed elementi presenti all’interno della sequenza dei geni. Esistono molte mutazioni genetiche, che sono causa dell’insorgenza di malattie, che alterano il codice di splicing ma non la sequenza del gene che codifica le rispettive proteine. L’atrofia muscolare spinale (Sma) è una delle patologie in cui il codice di splicing è alterato meglio conosciute. La Sma è una sindrome neurodegenerativa, a trasmissione autosomica (non legata la sesso) recessiva (occorrono due copie alterate del gene perché si manifesti), e rappresenta la principale causa genetica di morte nell’infanzia. La Sma è causata da mutazioni che inattivano il gene SMN1, che codifica la proteina Survival of Motor Neuron (SMN). Sebbene questi pazienti siano dotati di un gene quasi identico, chiamato SMN2, una singola sostituzione nucleotidica in SMN2 causa l’esclusione dell’esone 7 dall’Rna messaggero maturo e quindi la produzione di una proteina instabile. Pertanto, la regolazione dello splicing dell’esone 7 nell’Rna messaggero di SMN2 può rappresentare un valido approccio terapeutico per la correzione di questo difetto e per la cura della Sma. Il nostro laboratorio ha identificato la prima proteina capace di modulare direttamente lo splicing di SMN2 in un modello murino della Sma, influenzando in questo modo il decorso della patologia. Inoltre, abbiamo identificato altri fattori di splicing coinvolti nel meccanismo di azione di farmaci che sono attualmente sottoposti a test clinici per la Sma. Gli studi proposti in questo progetto sono quindi importanti per comprendere a pieno il meccanismo molecolare coinvolto nel difetto che causa la Sma e possono favorire lo sviluppo di strumenti utili per sviluppare approcci terapeutici per questa malattia. In aggiunta, poiché difetti di splicing sono probabilmente coinvolti in altre patologie neurodegenerative la cui causa al momento è ignota, il nostro lavoro potrà fornire un modello utile anche per lo studio di queste malattie.