I geni umani contengono introni che devono essere rimossi dall'RNAm prima della sua traduzione attraverso un processo noto come splicing. La regolazione dello splicing è operata da molte proteine, RNA ed elementi di sequenza presenti negli introni e negli esoni del gene che compongono il cosiddetto splicing code. Circa il 50-60% delle mutazioni genetiche che causano una malattia influenzano lo splicing code senza alterare il codice di lettura delle sequenze proteiche codificate dai geni. Tra le malattie genetiche meglio caratterizzate causate da tali mutazioni è la Atrofia Muscolare Spinale (SMA), una malattia neuromuscolare recessiva che rappresenta la causa genetica primaria di mortalità infantile. La SMA è causata da mutazioni inattivanti SMN1, un gene codificante la proteina Survival of Motor Neuron (SMN). Sebbene i pazienti SMA mantengono il quasi identico gene SMN2, una singola transizione nucleotidica nell'esone 7 causa la sua esclusione dall'RNAm maturo e la produzione di una proteina instabile. Quindi, la regolazione dello splicing dell'esone 7 in SMN2 rappresenta un valido approccio terapeutico per la correzione di questo difetto genetico nei pazienti SMA. Abbiamo identificato la proteina Sam68 come uno dei fattori di splicing che mediano la esclusione dell'esone 7 in SMN2 e dimostrato che coopera con la proteina hnRNP A1 in questa regolazione. Bloccando la funzione di Sam68 in fibroblasti di pazienti SMA abbiamo recuperato l'inclusione dell' esone 7 e la espressione di SMN. Il presente progetto si propone di definire il meccanismo di regolazione dello splicing alternativo di SMN2 da parte di Sam68 e di sviluppare strumenti e reagenti per interferire con la funzione di Sam68 in vivo e valutare il recupero della funzione di SMN in cellule SMA. I risultati ottenibili saranno rilevanti per la comprensione dei meccanismi molecolari coinvolti nel difetto che causa la SMA, un chiaro esempio di malattia genetica ereditaria la cui causa è nota, e potrebbero individuare nuove strade per approcci terapeutici futuri per la SMA. Inoltre, poiché è probabile che difetti nello splicing influenzano anche altre malattie neurodegenerative la cui causa è ad oggi sconosciuta, i nostri studi potrebbero fornire un modello per lo studio e la comprensione di altre malattie.