Negli ultimi decenni lo studio della patofisiologia e degli approcci terapeutici della beta-talassemia (BT) si sono concentrati soprattutto sull’eritropoiesi, direttamente interessata dal difetto genetico. Tuttavia, l’eritropoiesi inefficace e difetti secondari associati alla malattia, quali l’alterata regolazione del metabolismo osseo, il sovraccarico marziale e fattori ormonali, inducono cambiamenti nell’omeostasi del midollo osseo (MO) con un impatto sul microambiente. Poichè le cellule staminali ematopoietiche (CSE) sono regolate dai segnali provenienti dalla nicchia del MO, abbiamo ipotizzato che un alterato ambiente midollare possa influenzare le interazioni tra CSE e nicchia e potenzialmente l’esito del trapianto di CSE.  
Abbiamo recentemente dimostrato una funzione difettiva delle CSE BT nel modello murino Hbbth3/+ e in particolare la loro minore quiescenza e un ridotto potenziale di ricostituzione, rispetto agli animali normali di controllo (Aprile et al., Blood 2020). L’alterata capacità di automantenimento delle CSE BT risulta tuttavia recuperata dopo trapianto in una nicchia normale, dimostrando quindi un ruolo attivo del microambiente del MO. Guidati dall’evidenza clinica di osteoporosi in una quota significativa di pazienti BT e dai recenti risultati che mostrano alterazioni nelle cellule stromali dei pazienti (Crippa et al., JCI 2019), ci siamo concentrati sul ruolo delle cellule dell’osso e mensenchimali nel supportare le CSE. Abbiamo evidenziato una ridotta espressione di molecole chiave dell’interazione tra CSE e stroma, quali Jagged1 e Osteopontina, associate a livelli ridotti di ormone paratiroideo (PTH). La somministrazione di PTH è sufficiente a recuperare la nicchia stromale e a ristabilire la quiescenza delle CSE BT. 
A partire da questi risultati, stiamo investigando i potenziali meccanismi alla base della riduzione di PTH e del difetto osseo in BT, focalizzandoci su molecole all’interfaccia tra eritropoiesi e metabolismo osseo, quali il fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF-23). Studi in vivo ed analisi molecolari ci permetteranno di indagare il ruolo negativo di questa molecola sulla mineralizzazione ossea e sulle interazioni tra nicchia stromale e CSE, suggerendo l’inibizione di FGF-23 come un potenziale target per migliorare i difetti ossei e il microambiente del MO in BT. Inoltre, poiché abbiamo trovato ulteriori anomalie nella componente ematopoietica del MO BT, quali un difetto nella maturazione dei megacariociti (Mc) e ridotti livelli di trombopoietina (TPO), abbiamo ipotizzato il contributo di altri fattori all’alterata funzione delle CSE. Dal momento che sia i Mc che il TPO hanno un ruolo chiave nella regolazione delle CSE, stiamo analizzando le cause della dismegacariopoiesi BT e l’interazione tra Mc e CSE in BT. Questi ed ulteriori studi in corso, quali le analisi del profilo metabolico delle CSE e del ruolo del ferro e dell’infiammazione sull’attività delle CSE BT, sveleranno i molteplici meccanismi molecolari che agiscono in trans sull’ematopoiesi nella complessità dei segnali di stress del MO.  

I nostri dati rivelano un difetto delle CSE BT indotto da un alterato microambiente del MO e scoprono meccanismi sconosciuti della patofisiologia della malattia con un potenziale impatto sul miglioramento degli approcci di trapianto e di terapia genica.