Questo progetto rappresenta il proseguimento di una linea di ricerca finanziata da Telethon dal 2002, focalizzata sulla malattia di Parkinson (MP) a trasmissione autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene PINK1. Il precedente progetto si proponeva di caratterizzare l'interazione tra PINK1 e la proteina proautofagica Beclin1. L'autofagia è un meccanismo deputato ad eliminare proteine mal ripiegate, aggregati proteici e organelli danneggiati, e rappresenta una fondamentale via neuroprotettiva. Infatti, la soppressione dell'autofagia determina un marcato incremento di morte neuronale, mentre farmaci induttori di autofagia sono in grado di ridurre gli aggregati proteici e la morte cellulare in alcuni modelli di neurodegenerazione. La nostra ricerca ha dimostrato che PINK1, ma non alcuni mutanti, è in grado di legare Beclin1 e di attivare la via autofagica sia in condizioni basali che di stress cellulare. Abbiamo inoltre dimostrato che PINK1 interagisce con la proteina Bcl-xL, un partner di Beclin1 con spiccata azione antiapoptotica. Questi dati identificano nuove funzioni di PINK1 e ne suggeriscono un possibile ruolo chiave nella regolazione dei meccanismi neuroprotettivi. Il presente rinnovo di progetto si propone pertanto di caratterizzare l'interazione tra PINK1 e Beclin1/Bcl-xL e gli effetti di tali interazioni su autofagia, apoptosi, dinamica e traffico mitocondriale, utilizzando vari modelli di neurodegenerazione in vitro. Tali studi consentiranno di comprendere nuovi aspetti dell'attività neuroprotettiva di PINK1 e l'effetto patogenetico delle mutazioni identificate in pazienti parkinsoniani. Il progetto ha la potenzialità di migliorare le conoscenze su un meccanismo protettivo primario contro la morte cellulare, supportando nuove strategie terapeutiche per la MP e altre malattie neurodegenerative.