Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Spring Seed Grant 2023 da Fondazione Telethon.

La malattia di Sanfilippo (MPS-IIIA-D) è causata dalla perdita di funzione del gene che codifica per la proteina sulfamidasi. Si tratta di un enzima che si trova all’interno di organelli cellulari chiamati lisosomi, dove favorisce l’eliminazione di molecole note come glicosaminoglicani (GAG), tra i quali in particolare l’eparan solfato (HS), quando queste non servono più alla cellula. Il lisosoma è infatti l’organello preposto all'eliminazione di proteine difettose, per esempio perché mal ripiegate, e della demolizione fisiologica di componenti cellulari esausti. Nella MPS-IIIA, la mancanza di enzima funzionante comporta l’accumulo di eparan solfato nel lisosoma, con conseguente danneggiamento della funzione dell’organello; a sua volta, questo porta all'accumulo di depositi secondari, composti da proteine mal ripiegate come l'alfa-sinucleina, la tau e la beta-amiloide. Questi aggregati proteici sono noti responsabili della degenerazione dei neuroni, le cellule del cervello, in disturbi neurodegenerativi legati all'invecchiamento, come la malattia di Alzheimer. La perdita di funzione del lisosoma è quindi considerata la causa primaria della neurodegenerazione nella MPSIIIA, responsabile della demenza che si manifesta nei piccoli pazienti all'ultimo stadio della malattia. Di recente, però, il gruppo di ricerca guidato da Elvira De Leonibus ha mostrato che anche la funzione dell’eparan solfato – uno zucchero complesso che svolge molte funzioni importanti nel cervello – è di fatto alterata nella MPS-IIIA. Sulla base di questi nuovi dati preliminari, i ricercatori studieranno il ruolo delle alterazioni funzionali dell’eparan solfato nella neurodegenerazione della MPS-IIIA, utilizzando modelli animali della patologia. I risultati di questo progetto potrebbero aprire a nuovi strumenti terapeutici potenzialmente in grado di rallentare la neurodegenerazione e la demenza nelle MPS-IIIA. Inoltre, la comprensione di questo nuovo meccanismo potrebbe essere rilevante anche per tutte le altre forme di MPS che presentano alterazioni del metabolismo dell'eparan solfato.