Disabilità intellettiva e autismo sono i disordini dello sviluppo neurologico più comuni nell’uomo. Analisi di sequenziamento su larga scala delle regioni codificanti del DNA (esoma) di pazienti con disabilità intellettiva e autismo hanno permesso di identificare mutazioni de novo del gene TCF20 (fattore di trascrizione 20) quali fattori ad alto rischio per lo sviluppo di disturbi dello sviluppo neurologico. Recentemente è stato segnalato un numero crescente di pazienti con mutazioni del TCF20, comprese varianti ereditarie e spontanee, che presentano disabilità intellettiva, con o senza autismo, e altri importanti sintomi neurologici. Dati recenti in modelli murini hanno suggerito che TCF20 svolge un ruolo importante nella neurogenesi: la sua assenza nei precursori neuronali riduce la capacità di queste cellule di differenziarsi in neuroni maturi, oltre a un aumento della proliferazione. Tuttavia, la funzione di TCF20 nello sviluppo e nella funzione neuronale e sinaptica resta da chiarire. Nel nostro laboratorio abbiamo dimostrato che TCF20 è espresso anche nel cervello maturo, suggerendo che potrebbe avere una funzione importante anche nei neuroni maturi. Pertanto, è essenziale comprendere appieno la funzione di TCF20 nella formazione delle sinapsi e dei circuiti neuronale, le cui alterazioni sono la principale causa di disabilità intellettiva e autismo (ASD). In questo progetto intendiamo studiare a fondo la funzione di TCF20 utilizzando modelli in vitro, inclusi neuroni derivati da cellule pluripotenti indotte dall'uomo, e modelli murini in vivo. Il nostro progetto mira a rivelare nuovi potenziali bersagli terapeutici per lo sviluppo di terapie in pazienti portatori di delezioni o mutazioni del gene TCF20 associate a grave disabilità intellettiva e ASD.