La sindrome del QT lungo (LQTS) è una patologia ereditaria del cuore, che è tra le principali cause di morte improvvisa nei bambini e nei giovani adulti. La LQTS, di cui esistono numerose varianti genetiche, si riconosce per la presenza di un’anomalia sull’elettrocardiogramma (l’intervallo QT prolungato). La terapia con i farmaci betabloccanti è la cura efficace per molti pazienti con LQTS, ma ci sono alcune forme della malattia che rispondono meno alla terapia. Fra queste, si segnalano la sindrome del QT lungo tipo 2 (LQT2), tipo 3 (LQT3) e tipo 8 (LQT8). Quest’ultima, che è nota anche come sindrome di Timothy, rappresenta una delle forme più rare e più maligne di LQTS. Lo scopo del nostro progetto di ricerca è identificare cure innovative per le varianti più severe della LQTS. A questo scopo testeremo l’efficacia di una classe di farmaci che aumentano la funzione dei canali cardiaci del potassio, fra i principali responsabili nel determinare la durata dell’intervallo QT. Questi farmaci, che sono chiamati anche “attivatori di HERG” dal nome di uno dei più importanti canali del potassio presenti nel cuore, saranno in parte sintetizzati da uno dei partecipanti a questo progetto di ricerca e serviranno per accorciare la durata dell’intervallo QT in alcuni modelli sperimentali di LQTS. Gli “attivatori di HERG” saranno testati inizialmente in modelli animali di LQTS e, successivamente, in cellule cardiache ingegnerizzate a partire dalle cellule pluripotenti dei pazienti affetti. Le cellule pluripotenti saranno ricavate da piccoli campioni di cute o, addirittura, dalle urine dei pazienti e permetteranno di studiare l’effetto individuale degli ”attivatori di HERG” su ottenuto da ciascuno dei pazienti. Fra tutti gli “attivatori di HERG” testati nei nostri esperimenti selezioneremo quelli più promettenti e ne studieremo il meccanismo d’azione a livello molecolare, grazie alla disponibilità di tecniche di microscopia crioelettronica, un tipo di microscopia elettronica a trasmissione in cui il campione viene studiato a temperature bassissime.