La sindrome di Hay-Wells (chiamata anche sindrome da anchiloblefaron–anomalie ectodermiche–schisi labiopalatina, o AEC) è una patologia genetica rara caratterizzata da lesioni gravi della cute, labio- e palatoschisi, adesione congenita dei margini palpebrali, ipodontia, cheratoderma palmare e plantare, anidrosi parziale, capelli radi e ispidi. Lesioni croniche del cuoio capelluto e della cute in generale, che possono essere complicate da infezioni, sono manifestazioni comuni della malattia e si verificano a partire dall’infanzia e si protraggono per lungo tempo. Questa patologia è causata da difetti di p63, un gene cruciale della pelle e di altri epiteli. Grazie a finanziamenti precedenti abbiamo generato dei modelli di topo che ricapitolano fedelmente i difetti cutanei e la palatoschisi tipici dei pazienti con AEC e abbiamo dimostrato che le erosioni cutanee possono portare a forte infiammazione e complicanze a livello del sistema immunitario. In questo progetto ci prefiggiamo di identificare farmaci in grado di ripristinare la funzione di p63 in cellule con il difetto genetico. I farmaci così identificati verranno quindi testati per la capacità di ripristinare l’attività di p63 in modelli murini per valutarne l’efficacia. Come approccio alternativo useremo una strategia di riparazione del DNA, il cosiddetto “exon-skipping”, che permetterà di sostituire in cellule umane il gene p63 mutato con una forma non patogenica. In caso di successo questo trattamento verrà preso in considerazione per la riparazione delle lesioni cutanee che non rimarginano in tempi brevi in seguito a trapianto cutaneo. La combinazione di studi in cellule umane derivate da pazienti e nel modello murino utilizzando i diversi approcci descritti saranno determinanti per aprire la strada verso l’identificazione di nuove terapie per questa malattia al momento incurabile.