La clearance cellulare è un processo fondamentale richiesto dalle cellule di ogni specie. Negli eucarioti, la maggior parte dei processi di clearance cellulare avviene in un organello specializzato, il lisosoma. Dato che i requisiti del macchinario degradativo in una cellula possono variare a seconda del tipo di tessuto, dell'età e delle condizioni ambientali, abbiamo postulato che un sistema coordini l'attività lisosomiale e che la funzione lisosomiale sia soggetta alla regolazione trascrizionale. Utilizzando un approccio basato sulla biologia dei sistemi, abbiamo scoperto una rete di regolazione genica, CLEAR, che controlla la biogenesi e la funzione lisosomiale, e un gene master, TFEB, che si lega ai siti target di CLEAR nel promotore dei geni lisosomiali e ne regola positivamente l'espressione. La sovraespressione di TFEB induce la biogenesi lisosomiale e aumenta la capacità delle cellule di degradare molecole complesse. Studi più recenti condotti nel nostro laboratorio hanno dimostrato che TFEB regola direttamente l'autofagia. Abbiamo anche dimostrato che TFEB è in grado di promuovere la clearance cellulare in diversi modelli murini di LSD. La regolazione della clearance cellulare mediata dal lisosoma è un nuovo concetto di biologia cellulare. Il nostro laboratorio è ora focalizzato sullo studio della regolazione e attivazione del TFEB e sulla determinazione dei meccanismi per attivare la funzione di TFEB utilizzando sistemi di coltura cellulare e modelli animali in vivo. La sfida del nostro attuale progetto di ricerca è quella di sviluppare strumenti per modulare la clearance cellulare e utilizzarli per trattare le malattie umane, inclusi i disturbi da accumulo lisosomiale e le malattie neurodegenerative.

L’importo “Totale Fondi” indicato per questo progetto rappresenta la quota del finanziamento di Fondazione Telethon alla ricerca dell’istituto Tigem da luglio 2016 fino all’ultimo anno di bilancio, calcolata in base alle dimensioni del gruppo di ricerca.