Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Congiunto Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon 2022  

La base genetica di più di 1700 malattie neurologiche rare è ancora poco chiara e la funzione di molti dei geni correlati a questi disturbi non è ben caratterizzata: un grosso ostacolo allo sviluppo di terapie specifiche. Questo progetto mira a colmare questa lacuna concentrandosi sul NEDAMSS, un disturbo dello sviluppo neurologico regressivo raro caratterizzato da compromissione motoria, perdita del linguaggio e convulsioni, per definirne i meccanismi molecolari e identificare bersagli terapeutici. La malattia è causata da mutazioni in un gene che produce la proteina IRF2BPL, la cui struttura, funzione e regolazione non sono ancora ben caratterizzate. Inoltre, non sono ancora chiari i meccanismi attraverso i quali le mutazioni in questo gene causano la malattia. Questa ricerca, attraverso una combinazione di molteplici approcci molecolari e cellulari, incluso l’impiego di neuroni umani recanti mutazioni NEDAMSS derivati da cellule staminali, ha due obiettivi principali. In primo luogo, mira a chiarire la struttura e la funzione della proteina IRF2BPL, identificando i meccanismi regolatori della sua funzione legati a un processo chiamato SUMOilazione. Questo processo modifica le proteine assegnando una sorta di “etichetta” in grado di regolarne l’attività e potrebbe rappresentare un promettente bersaglio farmacologico per NEDAMSS. In secondo luogo, mira a definire gli effetti delle mutazioni correlate a NEDAMSS sulla struttura e sulla funzione della proteina, e di come molecole in grado di regolare la SUMOilazione possano limitare questi effetti negativi. Nel complesso, i risultati di questa ricerca faranno luce sui meccanismi molecolari alla base del NEDAMSS correlato a IRF2BPL, portando potenzialmente a identificare nuovi bersagli terapeutici e composti farmacologici utili per questa malattia che attualmente non ha alcun trattamento efficace.