La microftalmia con lesioni cutanee lineari (MLS) è una patologia maschile-letale dominante legata all'X, e associata a mutazioni nella proteina sintasi di tipo c di Holocychrome (HCCS), che codifica una proteina cruciale della catena respiratoria mitocondriale (MRC). Tuttavia, non tutti i casi di MLS diagnosticati clinicamente presentano mutazioni dell'HCCS. Questo studio ha identificato COX7B, una subunità strutturale scarsamente caratterizzata della citocromo c ossidasi, responsabile di alcune di queste forme. Studi in medaka hanno permesso di riprodurre il fenotipo MLS e hanno dimostrato una funzione essenziale dell'attività del complesso IV nello sviluppo del sistema nervoso centrale dei vertebrati (CNS). Il nostro laboratorio è attualmente coinvolto nella caratterizzazione di questo modello con gli obiettivi di: studiare il ruolo dell'HCCS nello sviluppo oculare e nelle funzioni mitocondriali e nella morte cellulare programmata; definire i meccanismi patogenetici alla base della microftalmia con sindrome delle lesioni cutanee lineari (MLS).
Un altro campo di studio del nostro laboratorio sono le malattie mitocondriali (MD), un gruppo eterogeneo di disordini devastanti e spesso fatali a causa di una fosforilazione ossidativa difettosa. Nonostante i recenti progressi nella medicina mitocondriale, per queste condizioni non sono ancora disponibili terapie efficaci. Nel nostro laboratorio abbiamo dimostrato che i microRNA miR-181a e miR-181b regolano i geni chiave coinvolti nella biogenesi e funzione mitocondriale e che la downregulation di questi miRNA migliora il ricambio mitocondriale nella retina attraverso l'attivazione coordinata della biogenesi mitocondriale e della mitofagia. Abbiamo quindi testato l'effetto dell'inattivazione di miR-181a / b in diversi modelli animali di MD, come la microftalmia con lesioni cutanee lineari e la neuropatia ottica ereditaria di Leber. Abbiamo scoperto che la downregulation di miR-181a / b protegge fortemente i neuroni retinici dalla morte cellulare e migliora significativamente il fenotipo della malattia in tutti i modelli testati. Complessivamente, i nostri risultati dimostrano che miR-181a / b regola l'omeostasi mitocondriale e che questi miRNA possono essere efficaci bersagli terapeutici indipendenti dal gene per gli MD caratterizzati da degenerazione neuronale.

L’importo “Totale Fondi” indicato per questo progetto rappresenta la quota del finanziamento di Fondazione Telethon alla ricerca dell’istituto Tigem da luglio 2016 fino all’ultimo anno di bilancio, calcolata in base alle dimensioni del gruppo di ricerca.