La malattia linfoproliferativa associata al cromosoma X (XLP1) è una rara malattia ereditaria (incidenza: 1/1.000.000) causata da mutazioni del gene SH2D1A sul cromosoma X, che hanno come conseguenza la mancata produzione della proteina SAP. SAP è essenziale per la risposta immunitaria, in particolare per l’eliminazione dell’eccesso di linfociti attivati in risposta agli antigeni, la cosiddetta morte cellulare indotta da ri-stimolazione (RICD). Pertanto in pazienti con XLP1, non avviene il fenomeno della RICD ed i linfociti privi di SAP attivati da infezioni virali persistenti si accumulano nei tessuti, dando luogo alle diverse manifestazioni della malattia. Grazie a due precedenti finanziamenti Telethon abbiamo dimostrato che, in condizioni fisiologiche, a seguito all’attivazione dei linfociti, SAP inibisce l’attività della proteina diacilglicerolo chinasi alfa (DGKa). Questo enzima degrada il diacilglicerolo, una molecola lipidica con funzione di messaggero intracellulare; pertanto, in assenza di SAP la DGKa è sempre attiva ed elimina tutto il diacilglicerolo impedendone così la funzione. Abbiamo inoltre dimostrato che l’inibizione di DGKa in vitro ristabilisce la RICD difettiva nei linfociti di tipo T di pazienti con XLP1, e, in vivo, riduce la patologia in un modello murino di XLP1. Gli obiettivi di questo progetto sono: i) sviluppare nuovi e più specifici inibitori di DGKa, la cui efficacia sarà verificata sia nelle cellule umane in vitro, sia nel modello murino di XLP1, comprendere i meccanismi molecolari mediante cui SAP regola l’enzima DGKa e il diaciglicerolo e di conseguenza il destino dei linfociti T attivati (ovvero la loro RICD). L’identificazione di questi meccanismi può rivelare anche altre condizioni patologiche, genetiche e non, in cui la deregolazione di DGKa può contribuire allo sviluppo della patologia, e che potrebbe essere contrastata con nuovi inibitori di questo enzima.