L’attività cerebrale è regolata finemente durante il sonno, la veglia e duranti i processi cognitivi da un equilibrio continuo tra le cellule nervose eccitatorie ed inibitorie. Questo equilibrio è particolarmente rilevante in condizioni patologiche dato che è sempre più chiaro che ogni interferenza del dialogo tra neuroni eccitatori ed inibitori è alla base di molti, se non tutti, i deficit cognitivi. Le cellule nervose inibitorie regolano l’attività delle cellule nervose mediante un processo che implica l’ingresso nelle cellule bersaglio di ioni cloro nelle sinapsi inibitorie. La corrente elettrica portata dall’ingresso di cloro nel neurone bersaglio, riduce o sopprime l’eccitazione neuronale. Il paradigma centrale con cui spieghiamo l’inibizione sinaptica è che l’attività inibitoria risulta sempre nell’influsso di cloro tranne che nelle prime fasi dello sviluppo postnatale. Questo schema deve essere rivisto alla luce di alcuni nostri esperimenti dove, misurando il cloro intracellulare mediante microscopia a due fotoni in vivo, abbiamo osservato che la concentrazione del cloro intracellulare nelle cellule nervose eccitatorie è molto più dinamica e variabile di quanto fosse sospettato. In questo progetto studieremo il ruolo della regolazione dinamica del cloro in tre modelli monogenici di malattia associati ad autismo, epilessia e deficit cognitivi e che sono causate dalla perdita dei geni OPHN1, PTEN e MeCP2 (sindrome di Rett). Nonostante i difetti nella regolazione del cloro intracellulare abbiano delle importanti conseguenze fisiopatologiche, sappiamo ancora poco del ruolo di questo meccanismo nella patofisiologia dell’autismo e dei deficit cognitivi. Con questo studio costruiremo delle solide fondamenta all’idea che la erronea regolazione del cloro intracellulare sia uno dei fattori alla base delle patologie cerebrali, con lo scopo finale di permettere un efficace trattamento farmacologico di questo fondamentale sistema di regolazione della eccitabilità corticale.