Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Congiunto Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon 2021

Mutazioni del gene CACNA1A sono alla base di molte malattie del sistema nervoso incluse forme di atassia, epilessia, emicrania emiplegica e disabilità intellettiva. Non esistono al momento terapie geniche in grado di correggere direttamente le mutazioni di CACNA1A, anche perché si tratta di un gene molto grande dalla struttura complessa. In questo progetto studiamo un gene che va sotto il nome di Proteina 4 simile all’ippocalcina (HPCAL4). Si tratta di un gene così detto T-dark, perché se ne sa molto poco. Le poche informazioni che abbiamo ci dicono che HPCAL4 è espresso specificatamente nel sistema nervoso centrale e che interagisce e promuove l’attività della proteina CACNA1A, che è fondamentale per la comunicazione tra cellule nervose. In confronto a CACNA1A, HPCAL4 è un gene dalle dimensioni molto ridotte, con una struttura semplice, più adatta allo sviluppo di interventi terapeutici, specialmente se mirati a regolarne l’espressione. Dato che HPCAL4 promuove l’attività di CACNA1A, abbiamo ipotizzato che mutazioni che riducono l’attività di CACNA1A possano essere compensate da un aumento dell’espressione di HPCAL4. Per testare questa ipotesi, studieremo dapprima l’interazione e la regolazione tra questi due geni, in quanto le informazioni in nostro possesso sono molto limitate. Valuteremo poi quanto efficace sia HPCAL4 nel compensare mutazioni con riduzione di funzione in CACNA1A che inducono atassia episodica di tipo 2 ed encefalopatia epilettica 42. Faremo questo in cellule nervose sia di topo che umane. Lo scopo ultimo di questo progetto è quindi valutare se il gene T-dark HPCAL4 sia un buon bersaglio molecolare per sviluppare strategie terapeutiche per forme di atassia ed encefalopatia epilettica.