Sono state recentemente ottenute importanti informazioni riguardo all' identità dei geni di suscettibilità al diabete tipo 2 (T2D). Questi studi hanno già dimostrato utilità nell'identificazione di nuovi meccanismi biologici suscettibili di manipolazione terapeutica, nel guidare l'uso dei farmaci in certe forme di diabete ed hanno anche evidenziato l'esistenza di altri geni di rischio ancora da identificare. Il progetto proposto mira a chiarire il ruolo del gene PREP1 nel T2D. Il ruolo di PREP1 nel controllo del metabolismo del glucosio è stato recentemente scoperto nel mio laboratorio. Sappiamo già che la funzione di PREP1 è aumentata in individui con T2D e nella loro progenie euglicemica e che questo difetto causa insulino-resistenza in cellule muscolari in vitro. Coerentemente, topi Prep1-deficienti presentano migliore sensibilità all'insulina e sono protetti dal diabete. Attraverso l'analisi di individui ben caratterizzati (già disponibili per questo studio) chiariremo se l'aumento dell'espressione di PREP1 è associato a tratti specifici del T2D come il deficit della secrezione o dell'azione insulinica. Identificheremo successivamente varianti geniche di PREP1 per determinare le cause dell'aumentata funzione osservata nel T2D. In un altro braccio dello studio, produrremo modelli murini dove la funzione di PREP1 è aumentata, ubiquitariamente o solo nel tessuto muscolare, un importante bersaglio dell'azione insulinica. Questi modelli, insieme ad esperimenti in vitro, consentiranno di comprendere, meccanicisticamente, come l'eccesso di PREP1 infici la regolazione insulinica del metabolismo del glucosio e se ciò rappresenti la conseguenza dell'attività di PREP1 sulla produzione dell'insulina oltre che sulla sua azione. Da questo lavoro ci attendiamo l'identificazione di PREP1 come un nuovo gene di rischio per T2D e la disponibilità di nuovi potenziali bersagli farmacologici per il trattamento del T2D.