Interneuroni CCK+ nel disordine CDKL5: caratterizzazione del complesso InSyn1-distroglicano nelle prime fasi di sviluppo cerebrale

Il disordine CDKL5 (CDD) è una malattia genetica rara causata da mutazioni nel gene cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5), localizzato sul cromosoma X. La CDD è caratterizzata da encefalopatia epilettica farmaco-resistente ad esordio precoce, deficit motori, cognitivi, visivi e autonomici. Le crisi epilettiche e i deficit cognitivi che si verificano nei pazienti con CDD sottolineano l'importanza della proteina nella corretta regolazione dell'attività neuronale, che si basa su un complesso equilibrio tra eccitazione e inibizione. Mentre la parte riguardante l'eccitazione è ampiamente studiata, la funzione di CDKL5 nel compartimento inibitorio rimane per lo più sconosciuta. A questo proposito, abbiamo caratterizzato l'interazione molecolare tra CDKL5 e InSyn1, una proteina TDark che, interagendo con il complesso distrofina-distroglicano (DGC), controlla la formazione di interneuroni colecistochinina (CCK+ IN), essenziali per "spegnere" l'eccitazione che viene fisiologicamente generata dai neuroni eccitatori. I nostri risultati hanno dimostrato che questa interazione sembra essere prominente durante le prime fasi dello sviluppo neuronale. I nostri dati, inoltre, mostrano una riduzione nell'espressione di InSyn1 e un deficit nell'innervazione di CCK+ quando manca CDKL5, sottolineando così una forte relazione tra le due proteine. La maggior parte della nostra analisi è focalizzata sui modelli murini di CDD durante l’adolescenza e l’età adulta. Tuttavia, riteniamo rilevante indagare a fondo la relazione tra CDKL5-InSyn1 e i neuroni CCK+ anche nelle fasi iniziali dello sviluppo cerebrale, associate quindi al periodo infantile. Infatti, l'identificazione precoce di meccanismi deregolamentati che coinvolgono il circuito inibitorio potrebbe fornire informazioni importanti per guidare i trattamenti terapeutici nei pazienti con CDD in una finestra temporale più precisa.