La atrofia muscolare spinale e bulbare è causata da una mutazione nel gene che esprime il recettore degli androgeni. Il recettore lega il testosterone, e cioé innesca la malattia poiché il testosterone induce dei cambiamenti nel recettore che lo rendono tossico. Il nostro obiettivo a lungo termine è capire qual è il meccanismo attraverso cui il testosterone converte il recettore in una molecola nociva. Lo scopo di questa domanda di finanzimento è quello di capire come possiamo ridurre il legame tra testosterone e recettore, in modo tale da rallentare l'esordio della malattia e migliorarne il decorso. Noi abbiamo precedentemente mostrato che una specifica modifica del recettore, l'aggiunta di gruppi fosfato (-PO3) a specifici siti, riduce sia il legame al testosterone sia la perdita di motoneuroni. Qui, noi chiediamo di testare l'ipotesi che questa modifica sia regolata da diversi fattori, tra cui il legame al testosterone, il tessuto di espressione, l'età, l'aggiunta di gruppi metilici (-CH3) e modifiche che promuovono la localizzazione del recettore in prossimità della membrana cellulare. Per testare la nostra ipotesi, noi proponiamo i sequenti obiettivi: 1) Determinare come l'aggiunta di gruppi fosfato sia regolata in modelli di topo della malattia. 2) Determinare come altre modifiche del recettore, quali l'aggiunta di gruppi metilici (-CH3), regolino l'aggiunta di gruppi fosfato. 3) Determinare come l'aggiunta di gruppi fosfato causi un cambiamento nella localizzazione del recettore all'interno della cellula. La ricerca qui proposta contribuirà a chiarire come una modifica, che noi abbiamo mostrato essere cruciale per ridurre il legame tra testosterone e recettore, viene regolata nella cellula. Il completamento di tale ricerca ci permetterà di identificare nuove vie di regolazione di tale modifica e porterà allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per curare la malattia.