L’atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA), anche nota come malattia di Kennedy, è una rara malattia ereditaria che colpisce solo i maschi adulti e che è dovuta a danni delle cellule nervose che controllano i movimenti e il tessuto muscolare. La malattia è dovuta ad un difetto genetico del recettore degli androgeni (AR) che porta ad un allungamento di una porzione costituita da un tratto di amminoacidi di glutammine a valori superiori a quelli normali. Solitamente questo tratto di glutammine è di 20-25 aminoacidi, mentre nei pazienti SBMA diventa più lungo di 36 aminoacidi (tratto polyQ). Questo tratto polyQ conferisce tossicità all'AR, ma solo quando questo viene legato ed attivato dal suo ligando naturale testosterone, spiegando perché la malattia colpisce solo gli uomini, e non le donne portatrici del difetto genetico. Queste osservazioni hanno spinto a ricercare farmaci capaci di inibire la produzione del AR o del suo ligando, ma che posseggono considerevoli effetti collaterali sul sistema endocrino maschile. In questo progetto abbiamo proposto un approccio innovativo che si avvantaggia dalla particolare struttura dell’RNA che serve a produrre la proteina AR funzionante. Infatti l'AR viene normalmente prodotto partendo da una sequenza di inizio che si chiama AUG e che si trova a monte delle sequenze che determinano l'inserimento del tratto tossico polyQ all’interno di AR. Esiste però una seconda sequenza di inizio AUG, che si trova dopo la regione utilizzata per produrre il polyQ nell’AR. L’inizio della produzione di AR dal secondo AUG porta alla produzione di un AR più corto, ma ancora funzionante, senza però il tratto polyQ tossico. Nel nostro progetto testeremo approcci genetici e/o farmacologici che possano favorire la sintesi della forma corta di AR priva del polyQ e quindi della tossicità. L'identificazione di composti capaci di favorire questa nuova traduzione potrebbe originare farmaci con un grande potenziale terapeutico per la SBMA