OBIETTIVO. Lo scopo di questo progetto e’ quello di definire il ruolo della Calsequestrina scheletrica (sCSQ) nella modulazione dei canali del Ca2+ (recettori della ryanodina, RyRs) del reticolo sarcoplasmatico (SR), e di identificarne i possibili legami con miopatie di origine genetica quali l’ipertermia maligna (MH) e il central core disease (CCD). PREMESSA. Diverse patologie muscolari derivano da alterazioni dei meccanismi che controllano i movimenti intracellulari di calcio. Alcune di queste miopatie sono state associate a mutazioni (o ad alterazioni nell’espressione) di proteine implicate nell’accoppiamento eccitazione-contrazione, il meccanismo che controlla la contrazione muscolare. Per esempio, l’MH, una reazione tossica agli anestetici che ha ucciso inaspettatamente molti pazienti, e il CCD, una miopatia caratterizzata da ipotonia e debolezza degli arti, sono state associate a mutazioni nei geni che codificano per i RyR, per i DHPR, e persino per canali del sodio e per la miosina. Anche se attualmente sappiamo molto di più dell’origine genetica di diverse miopatie, ci sono ancora tantissimi lati oscuri che devono essere approfonditi. DESCRIZIONE DEL PROGETTO. La CSQ e’ una proteina che lega calcio all’interno del lume del SR e che sembra anche avere un ruolo nella modulazione dei canali di rilascio, o RyR. Visto che i RyRs anno un ruolo chiave sia nell’MH che nel CCD, e’ ipotizzabile che la CSQ stessa possa essere implicata in tali miopatie. Per verificare tale ipotesi, e’ stato generato un topo transgenico che non esprime CSQ scheletrica. I risultati preliminari indicano che, in normali condizioni di stabulazione, i topi non mostrano alterazioni evidenti, ma che alcuni di essi muoiono in giovane età senza una apparente motivazione. L’obiettivo dei nostri studi sarà quello di determinare l’effetto sia strutturale che funzionale di questa mutazione sui muscoli scheletrici e di identificarne i possibili legami con miopatie di origine genetica.