Il diabete tipo 2 puo' essere determinato da alterazioni di un singolo gene, o, piu' frequentemente, di geni multipli. Questi difetti alterano il metabolismo del glucosio e causano l iperglicemia cronica e le devastanti complicanze del diabete. Nella maggioranza dei pazienti colpiti, il (i) gene che causa la suscettibilita' al diabete e' ancora sconosciuto. Abbiamo dimostrato recentemente che la funzione del gene PED e' comunemente aumentata nei diabetici di tipo 2. In animali transgenici, questo stesso difetto puo' causare il diabete inficiando l azione insulinica sul tessuto adiposo e/o la secrezione insulinica dalle beta-cellule del pancreas. I meccanismi attraverso cui PED altera l azione insulinica sono stati estesamente studiati. In questo progetto, ci concentreremo pertanto su quelli responsabili della disfunzione beta-cellulare. In aggiunta, proponiamo di identificare il contributo relativo del tessuto adiposo e del distretto beta-cellulare all alterazione della utilizzazione del glucosio causata da PED. Per raggiungere questi obiettivi, studieremo la funzione delle beta-cellule in animali geneticamente modificati nei quali l attivita' del gene PED e' aumentata (transgenici), oppure annullata. Per scoprire le conseguenze del difetto di PED, paragoneremo la trasmissione di importanti segnali che controllano le funzioni beta-cellulari in questi animali ed in animali normali. Proponiamo anche di produrre altri animali transgenici con aumento dell attivita' di PED selettivamente nel tessuto adiposo o nelle cellule beta. L analisi di questi animali rivelera' quali tessuti impediscono la normale ultilizzazione del glucosio quando la funzione del gene PED e' eccessiva. Queste nuove informazioni ci consentiranno, in futuro, di disegnare nuove strategie mirate per correggere il difetto del gene PED, in individui con diabete tipo 2, e prevenirne le conseguenze.