La neuropatia motoria ereditaria distale di tipo 2c è una malattia genetica causata dal deterioramento dei motoneuroni del midollo spinale, cioè quei neuroni che controllano il movimento dei muscoli. Questa forma di neuropatia è dovuta a mutazioni della proteina HSPB3, che appartiene a una famiglia di proteine (HSPB) importanti per il corretto funzionamento e la vitalità dei motoneuroni. Nei muscoli scheletrici, HSPB3 forma un complesso con una proteina della stessa famiglia, HSPB2, che è espresso durante il processo di differenziamento. Il nostro team di ricerca ha trovato due nuove mutazioni di HSPB3, presenti in pazienti affetti da miopatia, che impediscono la formazione di questo complesso. La prima mutazione si trova in un aminoacido comune a tutte le proteine della famiglia HSPB, la cui alterazione in altre due proteine della famiglia (HSPB5 e HSPB8) causa rispettivamente miopatia e neuropatia. La seconda mutazione individuata, invece, causa la produzione di una forma tronca di HSPB3, la proteina cioè manca della sua porzione terminale. Questo la rende altamente instabile, quindi poco duratura, perché viene rapidamente eliminata. Abbiamo iniziato la nostra ricerca verificando all’interno della cellula la stabilità e la localizzazione delle proteine HSPB2 e HSPB3, e dei due mutanti di HSPB3. Abbiamo quindi osservato che i due mutanti di HSPB3 alterano la forma e l’integrità del nucleo della cellula. Questo potrebbe avere importanti implicazioni patologiche, poiché mutazioni di proteine della membrana nucleare e della lamina nucleare, cioè l’insieme di filamenti che danno struttura e forma al nucleo, causano malattie neuromuscolari. Le mutazioni di HSPB3 potrebbero quindi influenzare l’architettura del nucleo e il corretto svolgimento delle sue funzioni, contribuendo ad esempio a rendere le cellule muscolari più vulnerabili agli stress meccanici. Il nostro progetto vuole quindi approfondire le funzioni nucleari finora sconosciute di HSPB2 ed HSPB3 nelle cellule muscolari, o mioblasti, ed eventualmente identificare i meccanismi mediante i quali i mutanti di HSPB3 alterano integrità, attività e stabilità del nucleo. Questo potrebbe portare all’identificazione di bersagli molecolari nuovi e più specifici, con importanti risvolti terapeutici.