Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Congiunto Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon 2021

Le mutazioni del gene SOX2 sono la causa di difetti di sviluppo del cervello (neurosviluppo), e quindi di cecità, ritardo mentale, epilessia. Questo gene codifica per una proteina, Sox2, che agisce da fattore della trascrizione, cioè controlla l’attività e la funzione di molti geni, alcuni già noti per essere coinvolti, se mutati, in altri difetti del neurosviluppo. Si tratta quindi di un “circuito” che può essere difettoso a livello sia di Sox2 sia di altri fattori da esso controllati e regolati. Identificare i  geni controllati da Sox2 e comprenderne la funzione è quindi fondamentale per capire i meccanismi molecolari alla base dei difetti cerebrali tipici delle patologie del neurosviluppo. Quindi anche patologie dovute a geni diversi da SOX2, ma coinvolti in meccanismi molecolari condivisi. I ricercatori hanno identificato oltre mille geni controllati da SOX2, grazie alle loro ricerche su cellule staminali neurali e animali modello. Di questi, molti appartengono alla categoria dei cosiddetti geni “T-dark”, cioè geni dei quali è noto poco o quasi nulla e nello specifico questo progetto studierà quelli la cui funzione o attività è più ridotta quando il gene SOX2 è assente: l’ipotesi è che la ridotta attività di questi geni influenzi negativamente funzioni importanti delle cellule neurali durante il neurosviluppo. La ricerca sarà condotta utilizzando la tecnica degli “organoidi” cerebrali umani (cioè piccoli cervelli in miniatura, ricostituititi in laboratorio), modificati mediante la tecnica di editing genetico nota come CRISPR-Cas9: questo permetterà di identificare i geni ignoti importanti per il neurosviluppo. Questa tecnica ha già avuto successo per l’identificazione della mutazione di un gene coinvolto nella microcefalia, una condizione per cui la testa di un piccolo paziente risulta molto più piccola di quanto atteso in base a età e sesso. I risultati di questo progetto amplieranno le conoscenze sulle malattie del neurosviluppo e permetteranno di identificare nuovi potenziali bersagli farmacologici per disegnare approcci terapeutici in futuro.