L’atassia-telangiectasia è una patologia neurodegenerativa ereditaria che insorge nella prima infanzia. I sintomi della malattia includono predisposizione ai tumori, immunodeficienza e invecchiamento precoce, ma la caratteristica più devastante è la grave disfunzione neuromotoria che deriva dalla progressiva neurodegenerazione (atassia cerebellare), che porta i bambini ad essere costretti all’uso di una sedia a rotelle entro i 10 anni. Il disordine è causato da difetti genetici nella proteina ATM, conosciuta grazie al suo ruolo centrale nella risposta al danno al doppio filamento del Dna, ma anche coinvolta in numerose altre attività cellulari. Molti fattori, in realtà, appaiono collegati all’insorgenza della neuropatologia, e nonostante siano stati fatti enormi progressi nello studio delle funzioni di ATM, non è ancora chiaro cosa renda i neuroni particolarmente vulnerabili nell’atassia-teleangiectasia. Un particolare tipo di cellule, le cellule pluripotenti indotte, derivate da pazienti, poiché possono differenziare in neuroni, costituiscono un valido modello in vitro della malattia neurologica e saranno impiegate in questo progetto per incrementare le nostre conoscenze dei meccanismi alla base della neurodegenerazione nell’atassia-telangiectasia. In particolare, ci concentreremo sull’analisi di eventuali difetti nella trascrizione del Dna e sull’ipersensibilità a stimoli neuronali nel nostro modello cellulare. Inoltre, cercheremo di mettere a punto un protocollo per il differenziamento in vitro di neuroni del Purkinje, il tipo cellulare più suscettibile alla neurodegenerazione in seguito a mancanza di ATM, e trapianteremo le nostre cellule nel cervelletto di ratto per caratterizzare in vivo il loro potenziale differenziativo e le loro proprietà. Questi studi permetteranno di fare ulteriormente luce sulle cause della neuropatologia nell’atassia-telangiectasia e potrebbero risultare utili per l’identificazione di potenziali target terapeutici.