L’emofilia A (HA) è una patologia rara causata dall’assenza o dalla presenza della proteina del fattore VIII (FVIII) non funzionante. In base all’ attività residua del fattore VIII, si riconoscono diversi gradi di severità della patologia. In particolare, i pazienti con emofilia A grave presentano episodi di sanguinamento spontaneo molto frequenti che avvengono senza una causa definita. Le terapie utilizzate sono inefficaci nel prevenire tali sanguinamenti, pertanto l’artropatia rimane una delle principali complicazioni nel trattamento dei pazienti con emofilia A. La causa della fragilità capillare nei pazienti afetti da emofilia A e la correlazione tra i sanguinamenti spontanei e la presenza o la bassa attività del FVIII non è ancora stata studiata. I nostri studi mostrano come, nei pazienti con emofilia A grave, l’endotelio sia più fragile e meno funzionale rispetto ai sani, suggerendo un ruolo del FVIII nella stabilità dei vasi. Tale fragilità è parzialmente attenuata dopo la trasduzione con un vettore lentivirale (VL) usato per l’espressione del FVIII nelle cellule endoteliali (EC) HA, suggerendo un ruolo extra coagulativo, nel migliorare la stabilità dei vasi. Pertanto, per elucidare il ruolo extra coagulativo del FVIII, ingegnerizzeremo le cellule endoteliali sane per generare cellule mutate ed analizzare i geni espressi, lo stato epigenetico ed il profilo di secrezione nelle cellule endoteliali HA e sane. Tali cellule saranno inoltre corrette usando un vettore lentivirale contente il FVIII sotto il controllo del promotore nativo. Valuteremo infine se la reintroduzione del FVIII può portare al miglioramento della stabilità dei vasi ed alla correzione del difetto di coagulazione in modelli murini di malattia. Pertanto, lo studio del ruolo extra coagulativo del FVIII può offrire nuove strategie terapeutiche nel trattamento dei pazienti emofilici ed aprire la strada per lo sviluppo di strategie combinate di terapia cellulare e genica per migliorare il trattamento dell’emofilia A.